Введение
Бронхиальная болезнь у кошек связана с воспалением дыхательных путей (эозинофильным или нейтрофильным), не осложнена инфекциями и инвазиями и приводит к чрезмерному образованию слизи, гиперплазии эпителия и сокращению гладких мышц дыхательных путей при астматической форме. Со временем воспаление изменяет дыхательные пути, приводя к уменьшению просвета бронхов и обструкциям, и возникает кашель или респираторный дистресс-синдром. Отличительный симптом астмы – респираторный дистресс-синдром, связанный с бронхоспазмом1. Этиологические факторы заболевания до конца не выяснены, так считается, что один из факторов – это сенсибилизация к антигену или аллергену. В исследовании 2007 г. в сыворотке крови и при внутрикожной аллергопробе у кошек, страдающих хроническим кашлем, была выявлена чувствительность к большиему количеству аллергенов, чем у кошек без указанного симптома2.Астма является примером реакции гиперчувствительности I типа. Дендритные клетки (фагоциты) в эпителии бронхов сталкиваются с вдыхаемым антигеном, затем клетки мигрируют в регионарную лимфоидную ткань и представляют антиген наивному Т-лимфоциту, который далее дифференцируется в Тh2, ответственный за стимуляцию гуморального иммунного ответа, и побуждает В-клетки переключаться на производство IgE. Эффект сенсибилизации - концентрация большого количества антигенспецифических антител IgE, которые могут быть обнаружены в кровотоке и, что более важно, связывающиеся с Fcε рецепторами на поверхности циркулирующих базофилов и тканевых тучных клеток, важных участников реакций гиперчувствительности. Одним из ключевых медиаторов зуда выступает IL-31, выделяемый Th2 и тучными клетками. Также важное значение на поздней фазе процесса имеет активное привлечение эозинофилов и макрофагов. В частности, присутствие эозинофилов рассматривается как отличительный признак гиперчувствительности I типа3.
Хроническим бронхитом и астмой страдают кошки от 2 до 8 лет, причем у представителей сиамской породы астма встречается чаще4. Клинические симптомы проявляются в виде кашля или респираторного дистресс-синдрома, который может наблюдаться как в течение всего года, так и сезонно. Кашель сухой, с пароксизмальными приступами, возникающий от одного раза в день до периодических приступов несколько раз в неделю или в месяц. С течением времени симптомы могут усиливаться5. При клиническом осмотре часто выявляются усиление трахеального рефлекса, жесткое дыхание и хрипы на выдохе. При рентгенологической диагностике обнаруживают признаки утолщения стенок бронхов, обычно описываемые как «пончики» и «трамвайные линии». Также могут быть выявлены ателектазы, чаще в правой средней доле легкого6. Рентген не считается золотым стандартом диагностики хронических бронхитов у кошек, поскольку изменения зачастую являются неспецифическими или отсутствуют вовсе.
Для более полной диагностики проводят бронхоскопию с дальнейшим цитологическим и бактериологическим исследованиями бронхоальвеолярного лаважа.
Астма у кошек может или проходить самопроизвольно, или становиться заболеванием, требующим пожизненного контроля. В международных рекомендациях обычно присутствуют препараты группы глюкокортикостероидов (местные или системные), а также бронходилататоры (системные или местные)1,4.
Материалы и методы
Исследования проводили на базе сети ветеринарных клиник «Астин», в которых приняли участие 15 кошек различных пород (табл. 1) в возрасте от 3 до 7 лет. Все кошки имели ухудшавшиеся со временем симптомы хронического сухого кашля, что и послужило причиной обращения на прием. В момент первичного приема, по данным анамнеза, у всех кошек, которые попали в эксперимент, кашель регистрировался минимум 1 раз в сутки (приступ кашля длился от 1 до 5 минут).
Условиями отбора кошек для исследований были:
- квартирное содержание без выхода на улицу;
- ежегодная вакцинация;
- промышленный тип питания;
- отсутствие признаков респираторной инфекции в раннем возрасте.
- Проверка на наличие респираторных инфекций (а именно: бордетеллез, хламидиоз, герпесвирусная инфекция 1-го типа, калицивироз) с помощью метода ПЦР. Исследование проводили совместно с лабораторией «Зайцев +», г. Москва.
- Клинический анализ крови делали с использованием автоматического гематологического анализатора «VetScan HM5» фирмы Abaxis.
- Рентгеновское исследование органов грудной клетки (вентродорсальная, правая и левая латеральные проекции) проводили с использованием аппарата Examion Maxivet DR.
- Дегельминтизацию для исключения паразитарных пневмоний осуществляли с использованием препарата «Профендер» (двукратно с интервалом 10 дней).
- ЭхоКГ делали для исключения кардиопатологий и с целью снижения рисков анестезии.
- Бронхоскопию с бронхоальвеолярным лаважом, его последующей цитологической оценкой и бактериологическим посевом осуществляли с помощью бронхоскопа Karl Storz по общепринятой методике. Для отбора проб был использован эндотрахеальный способ. Трубка предварительно обрабатывалась бронходилататором (альбутерол)7. Во время проведения исследования пациент укладывался в положение на груди или на боку. Бронхоскоп вводился через эндотрахеальную трубку, таким образом минимизировался контакт с ротоглоткой. Введение жидкости (0,9%-ного раствора натрия хлорида в объеме 5 мл/животное) осуществлялось под визуальным контролем бронхоскопа. Использовали не более трех аликвот жидкости на одно животное9. Затем пробы помещались в пробирку с К3-ЭДТА для цитологического исследования и на транспортную среду для проведения бактериологического посева.
- Цитологическое исследование осадка жидкости, полученной после лаважа и центрифугирования, выполняли с применением микроскопа Hospitex Microscreen (20-кратный окуляр и объективы с увеличениями 20, 40 и 100), окрашивание препаратов проводили по Романовскому.
- Бактериологическое исследование проводили в сторонней лаборатории «Пастер».
- Отрицательные результаты ПЦР на вирусные инфекции у всех кошек.
- У двух из пятнадцати кошек в крови была выявлена эозинофилия.
- Рентгеновские снимки у 12 из 15 кошек имели изменения, косвенно подтверждающие наличие астмы: смещение каудальной границы легких, уплощение купола диафрагмы. Смешанный рисунок легких: интерстициальный и бронхиальный паттерны с преобладанием бронхиального (рис. 1, 2), у трех кошек при исследовании не было выявлено изменений.
- ЭхоКГ у всех кошек не выявила патологических изменений.
- У 100% кошек при бронхоскопии были обнаружены густая слизь в бронхах и гиперемия. Бактериологические посевы у всех кошек были отрицательными, или вырастала микрофлора со среды обогащения в количестве не более 1*102 КОЕ, что, по последним данным, не является патологией. Исследование бронхоальвеолярного лаважа показало наличие эозинофильного воспаления (рис. 3, 4) с незначительным нейтрофильным компонентом у всех 15 кошек. При этом количество эозинофилов в среднем составило 73,5% по отношению к остальным клеткам. Не было выявлено признаков инфекционного или опухолевого процесса. У 50% кошек были обнаружены спирали Куршмана, косвенно подтверждающие наличие обструктивных изменений в бронхах.
Для начальной терапии были выбраны дозы, описанные в нескольких статьях о контроле зуда у кошек с помощью этого же препарата (они колеблются от 0,8 до 1,2 мг/кг, то есть в два раза выше, чем у собак)8. Авторы статьи решили остановиться на среднем значении 1 мг/кг или несколько меньшем, тем более что вес всех кошек в эксперименте составлял от 3,5 до 4 кг. Оклацитиниб был назначен в монорежиме 3,6 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим переходом на прием 1 раз в сутки, а возможно, и через день. Через 14 дней после начала приема препарата планировалось повторить клинический анализ крови и процедуру бронхоальвеолярного лаважа для оценки динамики терапии.
После назначения оклацитиниба проявления кашля у всех кошек из опытной группы постепенно становились реже и в среднем полностью прошли к десятому дню приема препарата.
Ожидаемых побочных эффектов, таких как рвота, диарея, полиурия/полидипсия и апатия, ни у одной кошки зафиксировано не было. Владельцы не отмечали также сложностей в даче препарата. Через 14 дней после начала приема оклацитиниба лишь у одной кошки была выявлена абсолютная лейкопения, которая самостоятельно разрешилась после перехода на прием таблеток 1 раз в сутки.
Ни у одной из кошек повторная цитология бронхоальвеолярного лаважа не выявила признаков эозинофильного воспаления (количество эозинофилов не превышало 10% от общего числа клеток), поэтому можно сделать логичное заключение о том, что по сравнению с традиционными методами лечения использование оклацитиниба в монорежиме является более желательной альтернативой.
При переходе на прием оклацитиниба 1 раз в сутки у двух кошек произошел рецидив кашля, поэтому возникла необходимость возобновить 2-разовый режим приема препарата со сниженной до 0,8 мг/кг дозировкой и последующим контролем клинических анализов крови. 10 кошек удалось перевести на прием препарата 1 раз в сутки в дозе 1 мг/кг, трех – на прием через день в дозе 0,8 мг/кг.
Обсуждение
Безусловно, проблема диагностики хронического кашля у кошек на данном этапе развития ветеринарной медицины не решена до конца. В этом исследовании мы опирались на комплексный подход, предполагающий исключение инфекционных, паразитарных и кардиогенных причин возникновения кашля, а также обнаружение преимущественно эозинофильного воспаления в бронхоальвеолярном лаваже. В классических руководствах по терапии хронических бронхитов у кошек описаны в основном местные и/или системные глюкокортикостероидные гормоны, а также местные и системные бронходилататоры. Исходя из того, что долгосрочная терапия ГКС может иметь ряд значимых побочных эффектов (в первую очередь ятрогенный гиперадренокортицизм, сахарный диабет, острый панкреатит, повышенный риск развития инфекций мочевыделительной системы, а также трудность проведения местной терапии у кошек), нами был предложен альтернативный вариант – оклацитиниб в качестве монотерапии.Положительный ответ на лечение у всех пациентов из опытной группы дает обнадеживающие результаты для проведения дальнейших исследований в этой области. Безусловно, требуются статистические данные об отсроченных результатах и осложнениях, однако в период наблюдения, который был включен в исследования (1 месяц), мы не обнаружили побочных действий или неэффективности препарата. Некоторые из пациентов, участвовавших в исследованиях, наблюдаются более года без ухудшения состояния и развития побочных эффектов. Важно учитывать также и тот факт, что описанные в статье кошки были максимально диагностированы, а это далеко не всегда возможно в повседневной практике. Отсутствие окончательного диагноза позволяет сделать предположение о том, что предложенный препарат не будет должным образом эффективным при его использовании в монорежиме.
Конфликт интересов: авторы статьи заявляют, что компания «Зоэтис» (Zoetis) никоим образом не участвовала в проведении данного исследования и в публикации его результатов.
Литература:
- Lynelle R. Johnson Canine and Feline Respiratory Medicine Second Edition, 126–129, 2020.
- Moriello K. A., Stepien R. L., Henik R. A., Wenholz L. J. Pilot study: prevalence of positive aeroallergen reactions in 10 cats with small‐airway disease without concurrent skin disease. Vet. Dermatol, 2007.
- Michael J. Day, Ronald D. Schultz. Veterinary Immunology – Principles and Practice. 2th Edition, 141–142, 2014.
- Gary D. Norsworthy. The Feline Patient, 5th Edition, chapter 27, 2018.
- Grobman M., Graham A., Outi H., Dodam J., Reinero C. Chronic neurokinin-1 receptor antagonism fails to ameliorate clinical signs, airway hyper-responsiveness or airway eosinophilia in an experimental model of feline asthma. J Fel Med Surg, 18(4): 273–279, 2015.
- Dear J., Johnson L. Lower respiratory tract endoscopy in the cat: Diagnostic approach to bronchial disease. J Fel Med Surg, 15(11): 1019–1027, 2013.
- Venema C., Patterson C. Feline Asthma: What's new and where might clinical practice be heading? J Fel Med Surg, 12: 681–692, 2010.
- Natália Lôres Lopes , Diefrey Ribeiro Campos and others. A Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Trial of the Safety of Oclacitinib in Cats. BMC Vet Res, 8: 15(1): 137, May 2019.
- Johnson L. R., Drazenovich T. L. Flexible bronchoscopy and bronchoalveolar lavage in 68 cats (2001–2006). J Vet Intern Med, 21: 219–225, 2007.
vetpeterburg