Обзор проблемы иммуносупрессии в практике ветеринарного врача: базовые понятия, частые причины, клинически важные аспекты

Автор: Смирнова О. О., к.б.н., ветеринарный врач-терапевт, эндокринолог. Ветеринарная клиника доктора Сотникова, г. Санкт-Петербург, ул. Репищева, 13.

Список сокращений:
ВИК – вирус иммунодефицита кошек;
ВЛК – вирус лейкоза кошек;
ГАК – гиперадренокортицизм;
ИЛ – интерлейкин;
СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита.

Часто в своей повседневной практике мы используем термин «иммуносупрессия», подразумевая, что ведем речь о пациенте, у которого по каким-то причинам снижена иммунная защита организма. Этот термин очень емкий и объединяет несколько групп пациентов с возникшей по разным причинам иммуносупрессией.
Иммунитетом называют способность организма противостоять действию практически всех патогенных агентов и токсинов, повреждающих ткани и органы¹³. Следовательно, иммуносупрессия обозначает снижение способности организма к этому противостоянию и его подверженность влиянию патогенных агентов.
Выделяются две основные группы иммунитета: врожденный и приобретенный. Подробное их рассмотрение выходит за рамки данной статьи, но в контексте статьи необходимо обозначить, что за формирование приобретенного иммунитета отвечают лимфоциты.

Врожденный иммунитет связан с общими процессами, не направленными на специфические патогенные организмы. Перечислим некоторые из них:

фагоцитоз бактерий и других патогенных агентов лейкоцитами и клетками тканевой макрофагальной системы;
разрушение проглоченных микроорганизмов кислыми секретами желудка и пищеварительными ферментами;
сопротивление кожи внедрению патогенных агентов;
наличие в крови химических соединений и клеток, способных прикрепляться к инородным организмам или токсинам и разрушать их (лизоцим; основные полипептиды, реагирующие с некоторыми типами грамположительных бактерий и инактивирующие их; система комплемента; натуральные киллерные клетки)¹³.

Используемый так часто в нашей практике термин «иммуносупрессия» обозначает временное подавление иммунного ответа, которое является вторичным и исчезает, когда причина устраняется. При этом термин «иммунодефицит» обозначает группу патологических состояний, которые связаны с иммунным ответом, приводящим к повышенной восприимчивости к инфекциям.

Иммунодефицит подразделяется на врожденный (первичный) и приобретенный (вторичный)^2,12. Иммуносупрессивные состояния по этиологическому признаку можно разделить на три основные группы:

Физиологические (беременность, пожилые и юные животные).
Патологические, которые подразделяются на первичные иммунодефициты (генетические мутации стадий развития врожденного и приобретенного иммунитетов) и вторичные иммунодефициты (будут рассмотрены далее подробно).
Ятрогенные (на фоне применения ряда лекарственных препаратов и/или ионизирующего излучения).

Основные группы иммуносупрессивных пациентов, которые наиболее часто встречаются в повседневной практике:
Беременные животные. Беременность считается провоспалительным состоянием, которое требует физиологической адаптации иммунной системы матери. Плод должен быть защищен от инфекций, однако мать должна мириться с присутствием растущего аллотрансплантата плода в своем теле. Во время беременности происходит временная инволюция тимуса, прогестерон и 17β-эстрадиол ингибируют провоспалительный ответ⁷.

Пожилые животные. Возрастной иммунодефицит связан с инволюцией тимуса. У пожилых кошек и собак наблюдается снижение количества CD4+ клеток, уменьшение соотношения СD4+/ СD8+, преобладание Т-клеток памяти и ослабление первичного иммунного ответа, но повышение уровня антител в сыворотке¹².

Щенки и котята до формирования приобретенного иммунитета и после прекращения работы колострального иммунитета. Безмолозивные щенки и котята особенно подвержены иммуносупрессии. Как правило, иммунная система собак и кошек полностью формируется к 6-месячному возрасту⁴.

Собаки, больные ГАК (синдромом Кушинга по причине избытка глюкокортикостероидов). Иммуносупрессивный эффект

глюкокортикостероидов достигается посредством следующих факторов:
снижение количества эозинофилов и лимфоцитов в крови;
блокировка воспалительных компонентов аллергических реакций (в результате снижается иммунитет по отношению практически ко всем чужеродным агентам);
подавление синтеза простагландинов;
препятствие высвобождению гистамина и брадикинина;
снижение миграции лейкоцитов в очаг воспаления;
снижение фагоцитоза поврежденных клеток;
значительное снижение образования лейкоцитов, особенно Т-клеток;
уменьшение количества Т-клеток и антител в очаге воспаления;
снижение тканевой воспалительной реакции;
торможение генов, кодирующих некоторые цитокины, особенно ИЛ;
снижение выработки некоторых провоспалительных цитокинов;
купирование лихорадки, главным образом при подавлении высвобождения из лейкоцитов ИЛ-1.

По этим причинам у больных ГАК собак часто развиваются пиодермия и инфекции мочевыделительной системы. Примерно в 10% случаев возникновения спонтанного ГАК обнаруживается демодекоз, развившийся у пациентов во взрослом возрасте^10,11.

Собаки, больные гипотиреозом. Истощение запасов тироксина подавляет гуморальный иммунитет и нарушает функцию Т-клеток, а также уменьшает число лимфоцитов в циркулирующей крови. У собак с гипотиреозом могут развиться поверхностные бактериальные инфекции кожи, к тому же гипотиреоз может стать предрасполагающим фактором для развития демодекоза у взрослых собак³.

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты и/или химиотерапевтическое лечение онкологических заболеваний. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным эффектом обладают общим действием – угнетением иммунитета, в результате чего развивается нежелательный эффект – предрасположенность к развитию онкологических и инфекционных заболеваний. Специфическое побочное действие для каждого препарата индивидуальное. Цитотоксические (миелосупрессивные) иммунодепрессанты составляют основу многих режимов химиотерапии рака, и тяжелая нейтропения является их наиболее распространенным токсическим эффектом. Большинство ветеринарных онкологов считают, что количество нейтрофилов > 1000 клеток/мкл является достаточным для борьбы с инфекцией и такой уровень обусловливает низкий риск инфицирования².

Иммунодепрессанты, наиболее часто используемые в клинической ветеринарной практике (за исключением применяемых в онкологии), действуют перечисленными ниже способами:

Глюкокортикоиды (механизм их иммуносупрессивного действия рассмотрен выше).
Циклоспорин

– специфически тормозит образование хелперных Т-клеток;
– поражает Т-супрессорные клетки;
– ингибирует выработку и высвобождение лимфокинов (включая ИЛ-2, фактор роста Т-клеток);
– действует на Т-лимфоциты специфично и обратимо.

Азатиоприн

– подавляет синтез ДНК;
– токсически влияет на лимфоидную систему с развитием ее гипоплазии;
– блокирует формирование антител и Т-лимфоцитов;
– подавляет клеточно-опосредованные аллергические реакции.

Микофенолат

– подавляет синтез ДНК;
– избирательно цитотоксически воздействует на лимфоциты.

Хлорамбуцил

– подавляет синтез лимфоцитов, оказывая при этом менее выраженное влияние на нейтрофилы, тромбоциты, эритроциты.

Пациенты с повреждением защитного покрова (например, с ожогами, катетерами, воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта).

Пациенты с инфекционными заболеваниями. Патогены должны преодолевать физиологические барьеры и подавлять или подрывать иммунные ответы хозяина, чтобы способствовать собственному выживанию и размножению. Таким образом, инфекция вызывает иммуносупрессию, которая усиливает инфицирование. Механизмы иммуносупрессии, вызванной патогенами, столь же многочисленны и разнообразны, как и сами патогены. Повреждение физических барьеров и нарушение функции гранулоцитов облегчают бактериальную, а иногда и грибковую инвазию. Нарушение клеточного иммунитета может способствовать размножению условно-патогенных микроорганизмов (например, Nocardia spp., Toxoplasma gondii), а ослабленный гуморальный иммунитет способствует развитию бактерий².

Кошки, больные СПИДом и вирусным лейкозом. Типичной иммуносупрессивной инфекцией является вирусный иммунодефицит кошек, который оказывает комплексное воздействие на иммунную систему. Поскольку зараженность кошек ВИК достаточно высока, очень важно понимать, что не каждое зараженное животное болеет СПИДом. Первичная фаза инфицирования наступает, когда вирус распространяется по организму и сначала приводит к лихорадке слабой степени, нейтропении и генерализованной реактивной лимфаденопатии. Затем наступает субклинический латентный период разной длительности, которая частично зависит от штамма вируса и возраста кошки на момент инфицирования. Медиана возраста клинически здоровых и клинически больных кошек со спонтанной инфекцией составляет приблизительно 3 года и 10 лет соответственно, это дает основания предполагать латентный период в несколько лет для большинства штаммов ВИК. Хроническая экспериментальная и спонтанная инфекции приводят к медленному снижению количества CD4+ в крови, реакции на митогены и сниженной выработке цитокинов, связанных с клеточным иммунитетом, таких как ИЛ-2 и ИЛ-10, также страдает функция нейтрофилов и натуральных киллеров. Гуморальный иммунный ответ часто сохраняется, и из-за неспецифической активации В-лимфоцитов развивается поликлональная гаммапатия. Нейтропения, тромбоцитопения и нерегенеративная анемия – распространенные гематологические отклонения при ВИК-инфекции. У экспериментально инфицированных кошек со временем количество CD4+ лимфоцитов прогрессивно снижается, количество CD8+ лимфоцитов остается стабильным или повышается, а также повышается соотношение CD4+/CD8+⁶. При острой инфекции может возникать панлимфопения².
В течение нескольких месяцев или лет после заражения наступает стадия иммунодефицита, сходная со СПИДом у людей. Сопутствующая инфекция ВЛК усиливает первичную фазу и фазу иммунодефицита при зараженности ВИК. Однако сопутствующее инфицирование Mycoplasma haemofelis, Toxoplasma gondii, герпесвирусом кошек и калицивирусом кошек, а также иммунизация не усиливали связанный с ВИК иммунодефицит во время научных исследований.
Патогенез различных синдромов, вызываемых ВЛК, сложен и включает в том числе иммунодефицит, связанный с истощением или дисфункцией Т-лимфоцитов (как CD4+, так и CD8+), нейтропению, нарушения функции нейтрофилов. Клинические синдромы могут развиться в результате специфических эффектов вируса или из-за условно-патогенных инфекций в результате подавления иммунитета⁶. Нейтропения наблюдается примерно у 50% кошек с заболеваниями, связанными с ВЛК. Миелофтиз, вызванный миелофиброзом и/или другими причинами, в частности гемической неоплазией, может способствовать снижению продукции лейкоцитов².

Собаки, больные чумой или парвовирусным гастроэнтеритом. При вирусной чуме лимфопения и легкая тромбоцитопения – характерные гематологические отклонения⁶. Иммуносупрессия развивается на ранней стадии инфицирования и обусловлена лизисом лимфоцитов, опосредованным вирусами, при этом значительно увеличиваются лимфатические узлы и атрофируется тимус. У некоторых собак иммуносупрессия носит продолжительный характер и может ускорить репликацию и распространение вируса².
Парвовирусы собак и кошек обладают тропизмом к быстро делящимся клеткам, поэтому приводят к повреждению костного мозга и лейкопении, а также к потере клеток эпителиальных крипт кишечника (сочетание массивного повреждения барьера и миелосупрессии). Нейтропения нередко наблюдается при тяжелой парвовирусной инфекции собак. Так, в серии клинических наблюдений лейкопения регистрировалась менее чем у половины инфицированных собак, находящихся на лечении^2,9.

Риккетсиозные инфекции. У собак к риккетсиям, которые чаще всего связаны с аномалиями лейкоцитов, относят Ehrlichia canis, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia ewingii, Anaplasma phagocytophilum, Neorickettsia helminthoeca, Neorickettsia risticii и Rickettsia rickettsii. Острая инфекция E. canis вызывает нейтропению и/или панлейкопению. Тяжелая хроническая инфекция вызывает панцитопению и выраженную пангипоцеллюлярность костного мозга (низкая клеточность костного мозга). При заболевании, вызванном A. phagocytophilum, отмечаются лимфопения, нейтропения, эозинопения, моноцитоз и/или панлейкопения. Острая инфекция из-за бактерии N. helminthoeca, являющейся причиной отравления лососем у собак, вызывает лимфопению.

Другие патогены оказывают следующее действие на иммунные клетки:

Cryptococcus spp. подавляют фагоцитоз, миграцию лейкоцитов, ответы комплемента и Th1;
Bordetella bronchiseptica парализует реснички респираторного эпителия.

Лейкопения, способствующая иммуносупрессии, также может развиться по следующим причинам:

первичные патологии костного мозга;
сепсис (на фоне высокой потребности в лейкоцитах и повышенного их расхода);

– ятрогения при применении тиреостатиков, химиотерапевтических препаратов, азатиоприна, хлорамбуцила, циклоспорина (лимфопения, эозинопения, нейтропения), фенобарбитала (нейтропения), микофенолята (лимфопения), хлорамфеникола (лимфопения, нейтропения)^1,6,12.

По сути, иммуносупрессия может возникнуть на фоне любого тяжелого хронического воспалительного или онкологического заболевания по причине тяжелых алиментарных нарушений, хронического стресса. Стресс и инфекционные агенты могут изменить баланс провоспалительных цитокинов и стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и симпатико-адреналовую системы, что вызывает высвобождение глюкокортикоидов, которые влияют на иммунный ответ¹².
Первичные иммунодефициты редко встречаются у собак и кошек, они обычно обнаруживаются тогда, когда ослабевает колостральный иммунитет, и не поддаются лечению. Ключевым моментом для постановки диагноза является информированность врачей о наиболее распространенных заболеваниях и предрасположенных породах².
Было описано более 30 видов первичных иммунодефицитов у собак, но их генетическая причина была выявлена только в нескольких случаях.

Наиболее распространенные первичные иммунодефициты включают:

циклическую нейтропению (бородатый колли);
недостаточность адгезии лейкоцитов у собак (ирландский сеттер);
синдром Чедиака – Хигаси (персидские кошки);
аномалия Пельгера – Хюэта (короткошерстные кошки, собаки);
тяжелый комбинированный иммунодефицит у собак (бассет-хаунд, вельш-корги, джек-рассел-терьер);
аплазия тимуса (голые собаки и кошки);
дефицит одного или нескольких классов иммуноглобулинов (немецкая овчарка, шарпей, бигль, кокер-спаниель);
нехватка компонентов системы комплементов (бретонский эпаньоль);
синдром замурованных нейтрофилов (бордер-колли)^5,12.

К сожалению, наши диагностические возможности в дифференциации различных типов иммунодефицитов и иммуносупрессий ограничены. Некоторые иммунодефицитные состояния можно заподозрить или определить на основании клинической картины или по развитию вторичной инфекции, однако их трудно окончательно диагностировать без доступа к исследовательской лаборатории. Многие анализы для исследования компонентов иммунного ответа недоступны на рынке². Например, на сегодняшний день мы имеем возможность проведения генетической диагностики ряда врожденных первичных иммунодефицитов, нам широко доступна качественная диагностика зараженности кошек вирусами иммунодефицита и лейкоза, собак – вирусом чумы, собак и кошек – парвовирусом. Но когда речь идет о выявлении части иммуносупрессий, вызванных подлежащими причинами, то обычно на первый план диагностики выходит анамнез (например, лекарственный анамнез для диагностики ятрогенной иммуносупрессии или анамнез жизни для уточнения возрастной предрасположенности).

Ключевые клинические особенности, свойственные иммунодефициту и иммуносупрессии и способные навести клинициста на подозрение этого состояния:

рецидивирующие или хронические инфекции (особенно респираторные, кожные, желудочно-кишечные или мочевыводящих путей), часто с неполным ответом на противомикробные препараты;
оппортунистическая инфекция, вызываемая обычно безвредными или комменсальными организмами или необычными патогенами, часто с тяжелыми проявлениями болезни; некоторые инфекции наблюдаются только у пациентов с ослабленным иммунитетом, например пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii;
неблагоприятный ответ на ослабленные живые вакцины;
синдром увядания щенков/котят².

Список литературы:

Archer T. M., Boothe D. M., Langston V. C., Fellman C. L., Lunsford K. V. and Mackin A. J. Oral Cyclosporine Treatment in Dogs: A Review of the Literature // J Vet Intern Med, 28. – Р. 1–20, 2014.
Ettinger S., Feldman E. Textbook of Veterinary Internal Medicine, 7th Edition. – Published by Elsevier/Saunders: St. Louis, Missouri. – 2424 р. – 2010.
Feldman E. C., Nelson R. W., Reusch C. and Scott-Moncrieff J. C. Canine and Feline Endocrinology, 4th Edition. – Imprint: Saunders. – 800 р. – 2015.
Greene Craig E. Infectious diseases of the dog and cat – Elsevier Saunders, 4th ed. – 1376 р. – 2012.
Holst B. S. Inflammatory changes during canine pregnancy. // Theriogenology. – V. 125. – P. 285–292, 2019.
Nelson R. W., Couto C. G. Small animal internal medicine. Fifth edition. – Elsevier Inc. – 1473 р. – 2014.
Pereira M. et al. Development of Dog Immune System: From in Uterus to Elderly. // Vet. Sci. – 6 (4). – P. 83–97, 2019.
Plumb D. C. Plumb’s Veterinary Drug Handbook Sixth Edition. – Blackwell Publishing Professional. – 1120 р. – 2008.
Prittie J. Canine parvoviral enteritis: a review of diagnosis, management, and prevention. // J Vet Emerg Crit Care, 14. – Р. 167–176, 2004.
White S. D. et al. Cutaneous markers of canine hyperadrenocorticism. // Compend Contin Educ, 11. – Р. 446–465, 1989.
Zur G., White S. D. Hyperadrenocorticism in 10 dogs with skin lesions as the only presenting clinical signs. // J Am Anim Hosp Assoc, 47. – Р. 419–427, 2011.
Гутиэррес М. Иммунология и инфекционные заболевания собак и кошек. – М., Аквариум. – 120 с. – 2019.
Холл Дж. Э. Медицинская физиология по Гайтону и Холлу. 2-е изд. – М.: Логосфера. – 1328 с. – 2018.