Отравление этиленгликолем часто приводит к летальному исходу, если диагноз не поставлен на ранней стадии и адекватное лечение не начато в течение 8 часов после приема токсина внутрь5.
Системные эффекты отравления включают раздражение желудочно-кишечного тракта, раннюю депрессию ЦНС и отек мозга, метаболический ацидоз, прогрессирующие до острой почечной недостаточности. Токсичным метаболитом этиленгликоля является щавелевая кислота, которая связывается с кальцием, в результате чего образуются кристаллы оксалата кальция в проксимальных почечных канальцах. Лечение требует раннего введения фомепизола (4-метилпиразола)/этанола, либо экстракорпоральной очистки крови3.
Антифриз на основе этиленгликоля является токсичным веществом, которое вызывает необратимое повреждение почек и влияет на печеночную, сердечно-сосудистую и центральную нервную систему7,5.
Введение
Этиленгликоль (этандиол) представляет собой двухатомный спирт; это маслянистая бесцветная жидкость без запаха, со слегка сладким вкусом8,4. Этиленгликоль – легкодоступный и широко используемый органический растворитель, который применяется в красильной, текстильной, полиграфической и косметической промышленности. Он является исходным сырьем для производства взрывчатых веществ и используется в качестве компонента антифризов, тормозных и охлаждающих жидкостей4. Растворы антифриза обычно содержат приблизительно 95% этиленгликоля9,6. Он также входит в состав чертежных чернил, растворителей, различных типов пены (в том числе для огнетушителей) и многих других средств, применяемых в промышленности и домашнем хозяйстве. Отравление животных этиленгликолем чаще всего встречается у собак и кошек4.Сообщалось, что попадание на кожу бытовых растворов, содержащих этиленгликоль, вызывает токсикоз у кошек3.
При оценке риска отравления этиленгликолем следует учитывать высокую токсичность этандиола (табл. 1), а также тот факт, что животные очень охотно его потребляют (по причине сладковатого вкуса). При этом следует подчеркнуть, что токсические дозы, приводящие к выраженным симптомам интоксикации, значительно ниже заданных значений ЛД50 (т.е. полулетальной дозы, LD50). Например, в отношении кошек явные признаки токсического действия уже возникают при употреблении этиленгликоля в дозе 0,2–0,4 мл/кг4.
Этиленгликоль хорошо растворяется как в воде, так и в жирах и хорошо всасывается из дыхательной системы (в виде паров и аэрозолей), через кожу и из желудочно-кишечного тракта, причем основной путь отравления этиленгликолем – пероральный. Отравление этим путем обычно является острым, хотя у людей были описаны случаи хронического отравления, а у животных такое отравление было вызвано экспериментально4,3. Из-за низкой летучести этиленгликоля отравление аэрогенным путем происходит редко и может быть возможным при условии высокой температуры окружающей среды и повышенной концентрации гликоля в воздухе.
Метаболизм этиленгликоля
Всасывание гликоля из желудочно-кишечного тракта происходит очень быстро (процесс начинается сразу при попадании в рот, как и в случае с этанолом). Максимальный уровень в крови достигается спустя 1–4 часа после приема внутрь. После абсорбции этиленгликоль быстро распределяется во всех водных секторах организма. Он также очень быстро подвергается биотрансформации. Период полураспада этиленгликоля в организме составляет в среднем 2,5 часа. Через 18–24 часа его присутствие практически не обнаруживается в циркулирующей крови, в тканях и моче. Более длительный период полувыведения имеют метаболиты гликоля, например, наличие оксалатов в моче обнаруживается еще через несколько недель после приема токсина4. Примерно 50% проглоченного этиленгликоля выводится почками в неизмененном виде, однако серия реакций окисления в печени и почках метаболизирует оставшийся этиленгликоль.Токсические метаболиты этиленгликоля вызывают тяжелый метаболический ацидоз и повреждение эпителия почечных канальцев3.
Первым из двух этапов, ограничивающих скорость биотрансформации, является превращение этиленгликоля в гликольальдегид под действием алкогольдегидрогеназы (рис. 1), который затем быстро метаболизируется в гликолевую кислоту3. Окисление гликолевой кислоты до глиоксиловой кислоты является второй по скорости ограничивающей стадией, которая позволяет гликолевой кислоте накапливаться3.
Метаболизм глиоксиловой кислоты может происходить в трех направлениях:
1) окисление до щавелевой кислоты;
2) окисление до СО2 и муравьиной кислоты;
3) превращение в глицин и образование гиппуровой кислоты3,4,6. Интенсивность и направление метаболизма глиоксиловой кислоты различны у разных видов животных. Например, у кошек более 60% глиоксиловой кислоты метаболизируется до щавелевой кислоты, а у собак 60% глиоксиловой кислоты метаболизируется в муравьиную кислоту и углекислый газ, а около 20% превращается в глицин с образованием гиппуровой кислоты. Образующаяся муравьиная кислота очень быстро окисляется (кофактором ферментативной реакции является фолиевая кислота) до углекислоты и воды. При этом следует отметить, что возможность метаболизма глиоксиловой кислоты в муравьиную кислоту и углекислый газ зависит от наличия тиамина, пиридоксина и ионов магния. Знание этого факта используется в терапии отравления этиленгликолем. Различные стадии метаболизма этиленгликоля протекают с разной скоростью, при этом наиболее медленно метаболизируется гликолевая кислота, поэтому ее уровень в крови и моче может использоваться в качестве индикатора отравления этиленгликолем. Концентрация этого метаболита в крови и моче имеет прогностическое значение (была обнаружена высокая корреляция между концентрацией гликолевой кислоты в крови и прогнозированием течения интоксикации). Кроме того, считается, что в основном этот метаболит отвечает за развитие метаболического ацидоза, возникающего при отравлении гликолем.
Механизм действия
Этиленгликоль оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки, причем оно проявляется только при воздействии высоких доз этого соединения. Специфическое действие этиленгликоля обусловлено тем, что он является мощным осмолитом, а также действием метаболитов, образующихся в результате биотрансформации этиленгликоля3,4.Эффект присутствия гликоля в крови – увеличение осмоляльности и анионного разрыва, который в ходе интоксикации может усиливаться в результате обезвоживания, являющегося следствием рвоты, диареи и полиурии. Образующийся в первой фазе метаболизма этиленгликоля гликолевый альдегид приводит к нарушению функции ЦНС в результате ингибирования метаболизма глюкозы, серотонина и изменений концентрации аминов. Другим следствием воздействия этиленгликоля является быстро развивающийся тяжелый декомпенсированный метаболический ацидоз3,4,6.
Эффекты метаболического ацидоза4
1. Ацидоз, с одной стороны, является следствием увеличения концентрации образовавшихся в результате биотрансформации этиленгликоля кислых метаболитов (гликолевая, глиоксиловая, щавелевая кислота), а с другой стороны, является результатом нарушения обмена веществ, которое происходит из-за увеличения концентрации NADH+H+ (снижение соотношения NADH/NADH+H+) вследствие метаболизма этиленгликоля (рис. 1). Увеличение концентрации восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотида (NAD), которое происходит в результате метаболизма этиленгликоля, приводит к ингибированию активности дегидрогеназ и, как следствие, к ингибированию превращений в цикле Кребса. Это становится причиной образования кетоновых тел. Кроме того, в таких условиях (высокая концентрация NADH+H+) интенсивность превращения пирувата в производство лактата увеличивается, что еще больше усугубляет ацидоз.2. Органические кислоты, образующиеся в результате метаболизма этиленгликоля, реагируют с буферным анионом крови, приводя к снижению pH крови и других жидкостей организма и к увеличению так называемого анионного разрыва (увеличивается до 40–50 мЭкв/л). Обнаружение такого высокого анионного разрыва считается результатом, подтверждающим отравление этиленгликолем.
3. Эффект декомпенсированного метаболического ацидоза – выход ионов калия из клеток, приводящий к гиперкалиемии. Предполагается, что снижение значения pH на 0,01 сопровождается увеличением концентрации K+ во внеклеточных жидкостях на 0,5–1,0 ммоль/л. Следствием гиперкалиемии являются прежде всего нарушения функций сердечно-сосудистой системы и скелетных мышц. Возникает брадикардия с одновременным образованием дополнительных сокращений, могут возникать угрожающие желудочковые аритмии, включая остановку сердца.
4. Сродство гемоглобина к кислороду в условиях ацидоза уменьшается, что усугубляет нарушение клеточного дыхания.
Особую роль в механизме токсического действия этиленгликоля играет щавелевая кислота. Она в первую очередь отвечает за нефротоксическое действие. Отложение оксалатов кальция в почечных канальцах и сосудах почек провоцирует возникновение острой почечной недостаточности. Первоначально изменения затрагивают проксимальную часть почечных канальцев, что приводит к нарушениям процессов реабсорбции (в моче появляются глюкоза, аминокислоты, белок). Затем возникают острый некроз почечных канальцев и дегенеративные изменения паренхимы почек. Кристаллы оксалата кальция также могут откладываться в стенках кровеносных сосудов других органов (чаще всего – легких, сердца и мозга), вызывая их повреждение и связанную с этим дисфункцию. При тяжелых отравлениях связывание кальция щавелевой кислотой может привести к гипокальциемии со всеми ее последствиями. Кроме того, нефротоксическое действие может быть результатом отложения солей гиппуровой кислоты в почках. Это особенно важно для собак, потому что у этого вида животных значительное количество этиленгликоля метаболизируется в глицин с образованием гиппуровой кислоты. Возникающее поражение почек еще больше осложняет картину отравления, препятствуя выравниванию ацидоза и приводя к углублению гиперкалиемии, а также к азотемии и развитию симптомов острой уремии.
Хроническое воздействие этиленгликоля приводит к образованию камней в мочевом пузыре, изменениям в почках и повреждению печени (в виде жировой дегенерации, диффузного некроза и пролиферации желчных протоков).
Клинические признаки отравления
При воздействии паров или аэрозолей гликоля проявляется прежде всего его раздражающее действие: обнаруживается раздражение конъюнктивы (но без постоянного повреждения роговицы), может возникнуть раздражение и воспаление верхних дыхательных путей. При контакте с кожей гликоль вызывает покраснение и легкое раздражение, проходящее само со временем.У людей после отравления этиленгликолем были описаны случаи так называемых поздних симптомов отравления: двусторонний паралич VII (лицевого), IX (языкоглоточного) и X (блуждающего) нервов. Предполагается, что причиной возникновения этих симптомов стали нарушения метаболизма пиридоксина (витамин B6), вызванные высокой концентрацией оксалатов кальция. Перечисленные нарушения исчезли сами по себе: в случае нарушения функции нервов IX и X – через 2 недели и в случае лицевого нерва – через 6 месяцев4.
Диагностика
Диагноз ставится на основании анамнеза, физического осмотра и лабораторных данных.Лабораторные исследования. Первоначальный диагностический профиль включает биохимический и клинический анализы крови, анализ мочи, в том числе микроскопическое исследование осадка, анализ газов крови и качественный или количественный тест на этиленгликоль (методом газовой хроматографии в медицинских лабораториях). В течение 3 часов после приема токсичных веществ у собак и кошек будут наблюдаться признаки метаболического ацидоза, также будут отмечаться увеличенный анионный разрыв, минимально концентрированная или изостенурическая моча с кислым рН и выраженная гиперосмоляльность сыворотки с увеличенным осмолярным разрывом. Кристаллурия оксалата кальция указывает на плохой прогноз3. При микроскопическом исследовании осадка мочи могут наблюдаться кристаллы моногидрата оксалата кальция (чаще всего) и дигидрата оксалата кальция (табл. 4)3,4,6.
Наиболее информативным является определение концентрации этиленгликоля или метаболитов в крови или моче. Однако результаты анализов, проведенных в более поздний период, малонадежны из-за быстрого метаболизма гликоля, в то время как высокую диагностическую ценность имеет определение концентрации гликолевой кислоты в крови и моче.
Ультразвуковое исследование. Эхографические изменения не являются патогномоничными для этиленгликолевого нефроза, но они часто являются весьма показательными и, таким образом, способствуют постановке диагноза. В исследовании, которое провели Адамс с соавторами (Adams W. H. et al.)10, у обследуемых 12 собак и 3 кошек с оксалатным нефрозом, возникшим вследствие интоксикации этиленгликолем, ультразвуковые изменения варьировались от умеренного до выраженного увеличения эхогенности коры почек. У собак с гиперкальциемической нефропатией во время ультразвукового исследования на кортикомедуллярном соединении наблюдалась гиперэхогенная полоса (также называемая признаком медуллярного ободка)11. Данное явление было связано с кальцификацией базальной мембраны капсулы Боумена и трубчатого эпителия коркового и мозгового слоев5.
Результаты гистопатологии. Характерен некроз эпителия почечных канальцев с кристаллами оксалата кальция в просвете канальцев.
Флюоресцеиновый тест. Красный или зеленый краситель, присутствующий в некоторых брендах антифриза, может вызывать флуоресценцию морды, лап, сыворотки и мочи в первые шесть часов под ультрафиолетовым светом, однако этот тест может быть ненадежным.
Экспресс-тесты, подтверждающие отравление этиленгликолем у животных (в том числе полуколичественные тесты), недоступны в РФ.
Полуколичественные тесты, определяющие содержание этиленгликоля в сыворотке крови кошек и собак, имеют минимальный уровень обнаружения 20 мг/дл. Результаты этих колориметрических тестов показывают минимальную смертельную дозу для кошек в 20 мг/дл и для собак – в 50 мг/дл. Данный тест следует проводить в течение от 1 до 10–14 часов после приема токсина внутрь. Комбинированный тест включает определение концентрации оксалата в плазме крови спустя 8–10 часов и 24–36 часов после попадания внутрь токсина. Уровень обнаружения оксалата начинается с 0,25 мг/дл. Это может помочь как в подтверждении более поздней стадии воздействия этиленгликоля, так и при оценке прогноза. По мере увеличения концентрации оксалата в сыворотке крови прогноз ухудшается. Количественные тесты чрезвычайно надежны3,6.
Посмертная диагностика: измерение уровня кальция в почках (часто > 4000 ppm при токсичности ЭГ), биопсия почек (обнаружение кристаллов оксалата кальция).
Продолжение в следующем номере
Список литературы:
- Moreau C. L., Kerns W., Tomaszewski C. A., McMartin K. E., Rose S. R., Ford M. D., Brent J. Glycolate kinetics and hemodialysis clearance in ethylene glycol poisoning. META Study Group. J Toxicol Clin Toxicol, 36(7): 659–66, 1998.
- Ссылка - MedUniver
- Ethylene Glycol Toxicosis in Animals, by Tabatha Regehr SafetyCall International, 2022. Ссылка
- Pawel Janczyk, Wiechetek M. Ethylene glycol poisoning in dogs and cats. Medycyna Weterynaryjna, 58(7): 501–506, July 2002.
- Schweighauser A., Francey T. Ethylene glycol poisoning in three dogs: Importance of early diagnosis and role of hemodialysis as a treatment option. Department of Clinical Veterinary Medicine, Vetsuisse Faculty, University of Bern, Switzerland, 109–114, Februar 2016.
- Макинтайр Д., Дробац К., Хаскингз С., Саксон У. Скорая помощь и интенсивная терапия мелких домашних животных. – М: Аквариум-Принт, 2008.
- Doty R. L., Dziewit J. A., Marshall D. A. Antifreeze ingestion by dogs and rats: influence of stimulus concentration. Can Vet J, 47: 363–365, 2006.
- Keller N., Goddard A. First report of suspected ethylene glycol poisoning in 2 dogs in South Africa. J S Afr Vet Assoc, 76: 116–119, 2005.
- Thrall M. A., Connally H. E., Dial S. M., Grauer G. F. Advances in therapy for antifreeze poisoning. Calif Vet, 52: 18–22, 1998.
- Adams W. H., Toal R. L., Breider M. A. Ultrasonographic findings in dogs and cats with oxalate nephrosis attributed to ethylene glycol intoxication: 15 cases (1984–1988). J Am Vet Med Assoc, 199: 492–496, 1991.
- Biller D. S., Bradley G. A., Partington B. P. Renal medullary rim sign: ultrasonographic evidence of renal disease. Vet Radiol Ultrasound, 33: 286–290, 1992.
- Rietjens S. J., de Lange D. W., Meuenbelt J. Ethylene glycol or methanol intoxication: which antidote should be used, fomepizole or ethanol? Neth J Med, 72: 73–79, 2014.
- Rollings C. E., Francey T., Cowgill L. D. Use of hemodialysis in uremic and non-uremic dogs with ethylene glycol toxicity. J Vet Intern Med, 18: 416, 2004.
- DiBartola S. P., Chew D. J., Tarr M. J., Sams R. A.: Hemodialysis of a dog with acute renal failure. J Am Vet Med Assoc, 186: 1323–1326, 1985.
- Thrall M. A., Connally H. E., Dial S. M., Grauer G. F. Advances in therapy for antifreeze poisoning. Calif Vet, 52: 18–22, 1998.
- Francey T., Cowgill L. D. Use of hemodialysis for the management of acute renal failure in the dog: 124 cases (1990– 2001). J Vet Intern Med, 16: 352, 2002.
- Silverstein D. C., Hopper K. Small Animal Critical Care Medicine. Ed Saunders Elsevier, St. Louis, 2009.
- Grauer G. F., Thrall M. A., Henre B. A., Grauer R. M., Hamar D. W. Early clinicopathologic findings in dogs ingesting ethylene glycol. Am J Vet Res, 45: 2299–2303, 1984.
vetpeterburg