Вступление
Неблагоприятные пищевые реакции (Adverse food reactions; AFRs) – это комплекс симптомов, которые проявляются у собак и кошек с аллергическими заболеваниями и клинически протекают в виде кожных поражений и функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта. Данные реакции подразделяются на три основные категории: пищевая аллергия (пищевая гиперчувствительность), в основе которой лежат иммунологические реакции на белковый компонент; пищевая непереносимость неиммунологического характера, связанная с метаболическими, фармакологическими и идиосинкразическими факторами; интоксикации по причине бактериальной, грибковой или паразитарной инфекции1. Пищевая гиперчувствительность, в свою очередь, подразделяется на три типа: с кожными (аллергический дерматит), желудочно-кишечными (рвота, диарея, метеоризм, абдоминальный дискомфорт и др.) и смешанными проявлениями. Основным методом диагностики пищевой аллергии любого типа на данный момент является исключающая диета с использованием гидролизата белка и дальнейшей провокацией предполагаемым белком-аллергеном2.Панкреатит – это воспалительный процесс поджелудочной железы, при котором фигурирует смешанный инфильтрат, связанный с активацией интрапанкреатических зимогенов, приводящих к локальному отеку, воспалению и некрозу тканей железы, а также к воспалению сальника.
Продолжительность клинических признаков и степень тяжести заболевания могут варьироваться в зависимости от его формы (острый или хронический панкреатит).
Йоркширские терьеры, миниатюрные шнауцеры и другие породы терьеров генетически предрасположены к возникновению острого панкреатита3.
Эозинофильный гастроэнтерит – группа воспалительных заболеваний, характеризующихся инфильтрацией эозинофилами стенок органов желудочно-кишечного тракта. Антигены связываются с IgE на поверхности тучных клеток, что приводит к дегрануляции последних, то есть к высвобождению ряда веществ, в том числе хемоаттрактантов для эозинофилов. Эозинофилы содержат гранулы с веществами, которые непосредственно повреждают окружающие ткани, а также могут напрямую активировать тучные клетки, создавая порочный цикл дегрануляции и разрушения тканей3.
Клинический случай
История болезни
В ветеринарный госпиталь обратился владелец собаки породы йоркширский терьер за получением второго мнения. У животного в возрасте 2,5 лет, по словам владельца, наблюдалось угнетенное общее состояние, присутствовали признаки расстройства желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся в виде рвоты и диареи. Коллега с помощью терапии метронидазолом и фамотидином стабилизировал состояние животного, однако в дальнейшем собака поступала на прием ежемесячно с аналогичными симптомами.Был выполнен базовый скрининг, включавший общий и биохимический анализы крови, УЗИ. По результатам ОАК выявилось наличие лейкоцитоза – 19,2 тыс/мкл (норма 6–17,0) со сдвигом влево и обнаружились признаки обезвоживания, уровень эритроцитов – 9,3 млн/мкл (норма 5,4–8,5), гематокрит – 75% (норма 37–56). В биохимическом анализе крови были завышены показатели мочевины – 38,3 мг/дл (норма 9–29,0), ГГТ– 35 ед/л (0–14) и снижен уровень калия – 3,6 ммоль/л (норма 3,8–5,3). По результатам УЗИ было выявлено незначительное количество мелкодисперсной взвеси в желчном пузыре.
Также был проведен повторный курс метронидазола и фамотидина, дополненный лечебным рационом «Hills i/d». Спустя 8 месяцев животное поступило на прием уже с дерматологической проблемой: на осмотре были выявлены умеренный зуд по телу, дерматит в области паха и крупа, избыточное шелушение кожи. Было назначено применение в течение одного месяца капель на холку «Цитодерм» и препарата «Бравекто» (таблетки для перорального применения).
Следующий визит состоялся через полгода вновь по причине наличия дерматологической проблемы: более выраженного зуда в области паха и в межпальцевых пространствах всех конечностей. На этом этапе зуд был купирован стероидными препаратами (преднизолон – 0,25 мг/кг 2 раза в сутки) и заменой рациона на гипоаллергенный корм «Monge Dermatosis». При этом в течение полутора лет с момента начала проявления симптомов со стороны ЖКТ у животного сохранялся выраженный метеоризм.
Еще через месяц пациент поступил в клинику с симптомами выраженного метеоризма и острой абдоминальной болью, отказом от корма и тошнотой. Накануне обращения владелец сменил рацион на новый корм для ежедневного кормления.
Далее пациент попал на прием к автору статьи. Был выполнен базовый скрининг анализов: в ОАК были обнаружены признаки лейкоцитоза – 18,2 тыс/мкл (норма 6–17,0) со сдвигом влево и признаки обезвоживания – уровень эритроцитов 9,9 млн/мкл (норма 5,4–8,5), гематокрит 68% (норма 37–56). Результаты биохимии крови показали снижение уровней электролитов: калия – 3,1 ммоль/л (норма 3,8–5,3), натрия – 124 ммоль/л (норма 141–152), хлора – 95 мЭкв/л (норма 102–120), а также гипогликемию: уровень глюкозы – 3,1 ммоль/л (норма 4,11–7,94), повышение показателей мочевины – 32 мг/дл (норма 9–29), в ОАМ глюкоза и кетоны на один крест.
Лечение
На основании клинической картины и интерпретации анализов был выдвинут предварительный диагноз «приступ острого панкреатита». Животное было госпитализировано с целью проведения обезболивающей терапии и коррекции дегидратации. Терапия включала инфузию с постоянной скоростью раствора Рингера с добавлением 4%-ного раствора калия хлорида и с использованием дексдомитора в дозе 0,25 мкг/кг/ч, а также внутривенное введение серении и метронидазола.Было проведено УЗИ: поджелудочная железа увеличена в размере, структура гипоэхогенная, неоднородная, плохо выражена, окружающий сальник гиперэхогенный (рис. 1). Дополнительно было проведено измерение панкреатической липазы – свыше 999 нг/мл (норма 0–200) и С-реактивного белка (СРБ) – 200 мг/л (норма 0–10), на основании полученных результатов диагноз был подтвержден. Кроме того, провели дифференциальную диагностику гипогликемии, на основании которой был сделан вывод о том, что причина возникновения гипогликемии связана с синдромом системного воспалительного ответа (SIRS) на фоне панкреатита.
Состояние пациента на вторые сутки в ОРИТ: насильное кормление, снижение уровня боли, контроль СРБ (155 мг/л) показал положительную динамику. Собака провела в стационаре еще двое суток и была выписана с отсутствием боли в области эпигастрия и самостоятельным аппетитом. Уровень СРБ снизился еще в 2 раза – 66 мг/л. Амбулаторное лечение включало метронидазол, габапентин и лечебную диету Royal Canin Gastrointestinal Low Fat. Через двое суток было зафиксировано снижение СРБ до границы нормы (10 мг/л).
Спустя 20 дней на повторном визите уровень панкреатической липазы составил 298 нг/мл и не приходил в норму, собака продолжала испытывать метеоризм, периодически облизывалась, рвота отсутствовала, аппетит был стабильно хорошим. Жалобы со стороны владельца включали выраженный зуд, гиперемию внутренней поверхности бедер и живота, наличие комедонов в области корня хвоста. Назначенное лечение: терапия кожных поражений – местная обработка 1%-ным раствором хлоргексидина и мазью «Лекадерм», для устранения симптомов метеоризма был назначен симетикон. Спустя неделю на повторном приеме была отмечена положительная динамика относительно метеоризма, легкий зуд еще сохранялся.
Несмотря на беспрекословное соблюдение лечебной диеты и сроков регулярных обработок от эктопаразитов, менее чем через месяц пациент вновь поступил с острой болью в эпигастрии, метеоризмом и тремором. Показатель панкреатической липазы свыше 999 нг/мл свидетельствовал о новом эпизоде острого панкреатита. Было принято решение выполнить процедуру биопсии поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки после стабилизации общего состояния животного и купирования острого процесса. На стабилизацию пациента и восстановление уровней панкреатической липазы и СРБ потребовалось 7 дней. Терапия включала использование симетикона, мебеверина и лечебной диеты. Затем пациент поступил на диагностическую лапаротомию, в ходе которой был проведен отбор материала двенадцатиперстной кишки на всю толщину и поджелудочной железы для гистологического исследования.
На основании проведенного гистологического исследования органов был выявлен эозинофильный энтерит и были исключены хронический и острый панкреатит.
Гистологическое заключение:
Локализация: двенадцатиперстная кишка. В собственной пластинке наблюдается незначительное повышение количества лимфоцитов и плазматических клеток и умеренное увеличение эозинофилов. Дегенерация поверхностного эпителия отсутствует. Высота ворсинок для данной локализации значительно снижена. Заключение: хронический, умеренно активный эозинофильный энтерит с атрофией
Локализация: поджелудочная железа. В представленных фрагментах архитектоника экзо- и эндокринной паренхимы сохранена, данные о наличии некрозов или клеточной инфильтрации отсутствуют. Заключение: паренхима поджелудочной железы без значительных особенностей.
Далее, согласно протоколу дифференциации хронической энтеропатии у собак, были выполнены следующие действия:
- Превентивная комплексная дегельминтизация препаратом, содержащим фенбендазол, в дозе 50 мг/кг, 3 дня подряд.
- ПЦР фекалий для исключения хронических бактериальных инфекций ЖКТ: кампилобактериоз – отрицательно, криптоспоридиоз – отрицательно, гиардиоз – отрицательно.
- Посев желчи на чувствительность к антибиотикам – роста микрофлоры не выявлено.
- Исключение пищевой непереносимости, коррекция рациона, переход на промышленный корм гипоаллергенного профиля.
- Оценка эффективности терапии синдрома воспаленного кишечника по критериям индекса активности хронической энтеропатии у собак (CCECAI).
Дифференциальная диагностика гиперхолестеринемии проводилась ранее, изначально она рассматривалась в контексте острого панкреатита и холестаза. Было принято решение начать иммуносупрессивную терапию, препаратом выбора в данном случае стал циклоспорин в дозе 5 мг/кг 1 раз в сутки, для улучшения эвакуации кормовых масс из желудка был использован итоприд в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки, а для контроля гиперхолестеринемии и сладжа в желчном пузыре – урсодезоксихолевая кислота – 15 мг/кг на ночь. На фоне данной терапии через 3 недели случился рецидив, который проявился расстройством ЖКТ в виде рвоты, профузной диареи, отказа от корма в течение суток, незначительным угнетением. Выраженная боль отсутствовала, поэтому данный эпизод был купирован без госпитализации. В течение контрольного периода 2–3 раза в неделю наблюдалась рвота непереваренной пищей. Контроль через 2 недели показал положительную коррекцию со стороны эвакуации (через 8 часов после кормления желудок был пустой), количество сладжа в желчном пузыре уменьшилось до 50%, уровень холестерина снизился незначительно до 10,9 ммоль/л. Описанная выше терапия была продлена еще на один месяц с последующим контролем состояния пациента.
В контрольный период у животного проявлялись умеренный метеоризм, бурление в животе, стул был стабильно полуоформленный, аппетит – отличный, отмечалась высокая общая активность. Контроль выявил повышение уровня холестерина – 11,6 ммоль/л. Исходя из анализа активности клинических симптомов можно заключить, что иммуносупрессия циклоспорином не дает возможности получить стабильную ремиссию по эозинофильному энтериту. Было принято решение о начале стероидной терапии преднизолоном в дозе 2,2 мг/кг/сутки. Спустя 3 дня с момента начала терапии у пациента развился комплекс побочных эффектов в виде полиурии и полидипсии. На основании этих данных была назначена плавная отмена препарата и возобновился поиск альтернативных решений по обеспечению иммуносупрессии. Побочные эффекты разрешились только спустя 2 недели после отмены стероидов. Классическими альтернативными иммуносупрессорами являются азатиоприн и хлорамбуцил, но они имеют побочный эффект в виде развития панкреатита, поэтому необходимо было изучить вопрос со стороны новых вариантов терапии синдрома воспаленного кишечника.
Синдром воспаленного кишечника – группа идиопатических хронических энтеропатий, характеризующихся стойкими или перемежающимися желудочно-кишечными симптомами с гистопатологическими признаками воспаления кишечника. ВЗК у собак и кошек характеризуется преобладающим клеточным инфильтратом слизистой оболочки, таким как лимфоцитарно-плазмоцитарный, эозинофильный или гранулематозный энтероколит12. У людей выделяют две основные патологии – болезнь Крона и язвенный колит.
Иммунный ответ при ВЗК у людей. JAK-зависимые цитокины, такие как IL-6, являются участниками патогенеза ВЗК. JAK-зависимый цитокин IL-10 играет важную роль в развитии противовоспалительного процесса в кишечнике, следовательно, блокада якинибом может нанести вред пациентам с ВЗК. Нарушение барьерной функции, дисбактериоз и избыточный бактериальный рост являются неотъемлемой частью патогенеза ВЗК. Цитокины типа I и типа II – IL-9 и IL-22, соответственно, важны для поддержания целостности кишечного барьера, лежащего в основе другого потенциального механизма, взаимодействуя с которым, якинибы могут оказывать патогенное действие. IL-17, также важный для барьерной функции кишечника, не передает сигнал через JAK, но регулируется IL-6 и IL-23, которые являются JAK-зависимыми. В случае с IL-17 клинические испытания с использованием антител, блокирующих IL-17A, для лечения ВЗК показали неожиданное обострение заболевания7.
Иммунный ответ при ВЗК у животных. Метод полуколичественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) был использован для идентификации измененной экспрессии мРНК цитокинов в биоптатах двенадцатиперстной кишки. Он продемонстрировал повышенную регуляцию экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов, а именно IL-2, IL-5, IL-12p40, IFNγ, TNF-α, TGFβ. Эквивалентные полуколичественные результаты были также продемонстрированы другими исследователями при лимфоплазмоцитарном и гистиоцитарном язвенном колите у собак и лимфоцитарно-плазмоцитарном энтерите у кошек9. Кроме того, было выявлено развитие воспаления кишечника у мышей с дефектом генов, кодирующих IL-2, IL-10 или трансформирующий фактор роста10.
Эозинофильная энтеропатия. Регуляция экспансии эозинофилов контролируется эозинофилопоэтином, цитокинами IL-1, IL-3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором. Эозинофилы проникают через эндотелий в ткани за счет регуляции хемокина эотаксина. Главным органом-мишенью эозинофилов у собак является желудочно-кишечный тракт. Эозинофильная мобилизация управляется Т-хелперами 2 (Th2), тучными клетками и эотаксинами. Как только антигенпрезентирующие клетки представят антиген клеткам Th2, активированные клетки Th2 продуцируют IL-4, IL-5 и фактор некроза опухоли TNF-α. IL-4 стимулирует накопление эозинофилов и провоцирует IgE-ответ (иммуноглобулинов класса Е) от B-клеток. IL-5 контролирует количество и активность зрелых эозинофилов6.
Оклацитиниб (торговая марка «Апоквел») – ветеринарный препарат, используемый для борьбы с атопическим дерматитом, а также с зудом, возникающим при аллергическом блошином дерматите и пищевой аллергии у собак в возрасте от 12 месяцев. С химической точки зрения это синтетический циклогексиламинопирролопиримидин, ингибитор янус-киназы, который относительно селективен в отношении JAK1.
Янус-киназы (JAK) – нерецепторные тирозинкиназы, которые активируются различными рецепторами цитокинов и регулируют экспрессию воспалительных генов посредством фосфорилирования сигнальных преобразователей и активаторов белков транскрипции (STAT)11.
Оклацитиниб предпочтительно ингибирует активность фермента JAK1 в отличие от JAK2 или JAK3 (с 1,8-кратной селективностью по сравнению с JAK2 и 9,9-кратной селективностью по сравнению с JAK3). Эта избирательная активность крайне важна, поскольку JAK2 участвует в кроветворении и высокие дозы оклацитиниба могут подавлять его. Оклацитиниб подавляет функцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-6 и IL-13, 31. Эти результаты демонстрируют, что оклацитиниб представляет собой таргетную терапию, которая избирательно ингибирует JAK1-зависимые цитокины5.
Оклацитиниб влияет на воспаление путем воздействия на IL-2 и IL-6, на зуд – IL-4 и IL-13, а также в меньшей степени на кроветворение – эритропоэтин и GM-CSF. Препарат существенно не ингибирует IL-12 и IL-23 и другие 38 киназ в испытаниях с изолированными ферментными системами. IL-12 и IL-23 связывают рецепторы, которые рекрутируют JAK2 и TYK2, что подтверждает минимальную активность или ее отсутствие в отношении комплексов «цитокин – рецептор», не зависящих от фермента JAK1. Данные цитокины продуцируются антигенпрезентирующими клетками в ответ на микробные патогены, такие как вирусы, бактерии и паразиты, и играют ключевую роль в задействовании адаптивной иммунной системы. Деятельность этих цитокинов важна для предотвращения серьезных инфекций и стимуляции адекватных ответных действий в борьбе с патогенами. Исследование селективности оклацитиниба в модельных клеточных системах показало, что он преимущественно ингибирует проаллергические, провоспалительные и зудящие цитокины, которые связывают рецепторы, использующие фермент JAK1 в качестве одного из партнеров JAK для передачи внутриклеточных сигналов8.
Терапия ВЗК у людей с помощью JAK-киназ. Ингибиторы JAK – это новые терапевтические агенты, которые в настоящее время проходят клинические испытания при ВЗК. Ингибиторы JAK первого поколения (например, тофацитиниб) нацелены на несколько JAK, тогда как ингибиторы JAK второго поколения (например, филготиниб) избирательно нацелены на один JAK4.
Филготиниб – селективный ингибитор JAK1, избирательно ориентированный на передачу сигналов JAK1. Было проведено 20-недельное исследование фазы 2 (FITZROY) у 174 пациентов с умеренной и тяжелой болезнью Крона, диагностированной с помощью индекса активности болезни Крона (CDAI) и на основании эндоскопических признаков заболевания. В это исследование4 были включены пациенты, ранее не принимавшие анти-TNF, и пациенты, подвергавшиеся их воздействию. На основании положительного ответа на 10-й неделе терапии пациенты продолжали использовать филготиниб или плацебо в течение дополнительных 10 недель. Первичная конечная точка – клиническая ремиссия на 10-й неделе была достигнута у 47% пациентов в группе филготиниба по сравнению с 23% в группе плацебо. У пациентов, получавших филготиниб, наблюдалось значительное снижение гистопатологических показателей по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Качество жизни, измеренное с помощью опросника по воспалительным заболеваниям кишечника (IBDQ), улучшилось в группе лечения. Нормализация С-реактивного белка наблюдалась у большей части пациентов, получавших филготиниб, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, у 25% пациентов, получавших филготиниб, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо, простой эндоскопический показатель болезни Крона (SES-CD) улучшился как минимум на 50%. Что касается тофацитиниба – неселективного ингибитора JAK, результаты его использования при ВЗК у людей оказались неутешительными4.
На основании анализа литературных данных можно предположить, что терапевтический эффект оклацитиниба проявляется при его использовании в группе пациентов с синдромом воспаленного кишечника, и при этом минимизируются побочные эффекты благодаря селективному воздействию препарата. В гуманной медицине имеются подтверждения эффективности селективных янус-киназ. Если будут проведены исследования в этом направлении, которые действительно докажут эффективность данного препарата у собак и кошек, то, возможно, мы получим новый альтернативный препарат для лечения синдрома воспаленного кишечника. Есть все основания задуматься об этом, поскольку оклацитиниб оказывает воздействие на IL-2 и IL-6, которые регулируют воспаление при ВЗК, и на IL-4 – регулятор накопления эозинофилов в тканях, при этом не влияя на интерлейкины, воздействующие на иммунный ответ и защитный барьер кишечника.
Благодаря анализу статей было принято решение использовать оклацитиниб у описанного пациента, предварительно обсудив с владельцем применение препарата офф-лейбл. Также было высказано предположение о наличии сочетанной патологии – эозинофильного энтерита и антибиотик-ассоциированной диареи (ААД).
Новая схема лечения была разработана с применением препарата «Апоквел» в дозе 0,6 мг/кг 2 раза в сутки, тилозина – 10 мг/кг 2 раза в сутки в течение 4 недель и урсофалька – 10 мг/кг 2 раза в сутки (на постоянной основе с целью контроля гиперхолестеринемии). За время терапии владелец отметил значимое улучшение у питомца со стороны ЖКТ – метеоризм присутствовал, однако его эпизоды были минимальными, бурление в животе было выражено значительно слабее, стул – стабильно оформленный, аппетит – отличный, рвота отсутствовала, кожа - чистая, без признаков зуда и дерматита.
Далее было принято решение об окончании курса тилозина и о снижении дозы апоквела до 1 раза в день в дозе 0,6 мг/кг. Период контроля составлял 14 дней: состояние пациента было стабильным, клинически животное чувствовало себя отлично. Контроль холестерина натощак показывал стабильную гиперхолестеринемию – 11,5 ммоль/л.
Следующий этап – пробный переход на проведение пульс-терапии апоквелом – 0,6 мг/кг 1 раз в 48 часов. Период контроля составлял 14 дней. В этот период клинически значимым был только метеоризм, аппетит был отличный, стул – ежедневно оформленный, рвота и зуд по телу отсутствовали.
Далее пациент перешел в состояние динамического наблюдения: на момент написания статьи общий курс апоквела составил уже 15 недель. Качество жизни пациента значительно улучшилось, со слов владельца, эпизоды метеоризма у собаки стали отмечаться значительно реже. Планируется пожизненная терапия эозинофильного дуоденита апоквелом с контролем общеклинического анализа крови 1 раз в 6 месяцев с целью исключения побочных эффектов со стороны кроветворения, поскольку препарат используется вне инструкции.
Вывод
На данный момент препарат селективных янус-киназ «Апоквел», представленный на ветеринарном рынке, активно используют офф-лейбл в качестве терапии различных иммунных состояний, в том числе уже задокументирован положительный эффект монотерапии оклацитинибом бронхиальной астмы у кошек. Возможно, при более активном изучении влияния на иммунные механизмы янус-киназ мы получим официально задокументированные показания к применению данной группы препаратов для терапии иммунных состояний и (что немаловажно) альтернативный эффективный препарат, заменяющий глюкокортикостероиды, которые имеют целый ряд побочных эффектов при использовании иммуносупрессивных доз.Список литературы:
- Frédéric P. Gaschen, Sandra R. Merchant. Adverse Food Reactions in Dogs and Cats. Vet Clin Small Anim, 41: 361–379, 2011.
- Hilary A. Jackson. Diagnostic Techniques in Dermatology: The Investigation and Diagnosis of Adverse Food Reactions in Dogs and Cats. Clinical Techniques in Small Animal Practice, Vol 16, № 4, pp. 233–235, November 2001.
- Jocelyn Mott, Jo Ann Morrison. Pancreatitis, Canine. Small Animal Gastrointestinal Diseases, p. 649, 2019.
- De Vries L. C. S., Wildenberg M. E., De Jonge W. J., D’Haens G. R. The Future of Janus Kinase Inhibitors in Inflammatory Bowel Disease, J Crohns Colitis, 2017.
- Oclacitinib Maleate Saunders Handbook of Veterinary Drugs, 4th edition, 2016.
- Panpicha Sattasathuchana, Jörg M. Steiner. Canine eosinophilic gastrointestinal disorders. Anim Health Res Rev, 15(1): 76–86, Jun 2014.
- Daniella M. Schwartz, Yuka Kanno, Alejandro Villarino et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Disov, 2017.
- Gonzales A. J., Bowman J. W., Fici G. J. et al. Oclacitinib (APOQUEL®) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy, J Vet Pharmacol Ther, 2014.
- Edward J. Hall. Immune-Mediated Intestinal Disease. World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings, 2007.
- German A. J., Hall E. J., Day M. J. Chronic Intestinal Inflammation and Intestinal Disease in Dogs, 2003.
- Frane Banovic, Jaime Tarigo, Hannah Gordon, James P. Barber, Robert M. Gogal. Immunomodulatory in vitro effects of oclacitinib on canine T-cell proliferation and cytokine production. Vet Dermatol, 2019.
- Gavin Olsen. Inflammatory Bowel Disease, Small Animal Gastrointestinal Diseases, 2019.
vetpeterburg