Острый токсический гепатит. Тактика диагностики и лечения

Авторы: Калашникова О. В., ветеринарный врач-терапевт, токсиколог, Ветеринарная клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург.

Острый гепатит – серьезное заболевание, при котором абсолютно здоровый ранее пациент может оказаться на грани жизни и смерти в течение 5–7 дней с момента появления первых клинических признаков.
В ветеринарной медицине принято связывать острое повреждение печени с побочным воздействием лекарственных препаратов (табл. 1), передозировкой или непереносимостью лекарственных средств, токсинами окружающей среды, пищевыми добавками. Кроме того, острый гепатит может быть вызван инфекционными агентами, ишемическим повреждением, новообразованием или метаболическим поражением печени.
Острое поражение печени часто осложняется энцефалопатией, нарушением функции почек, гипогликемией, коагулопатией и сепсисом, что ухудшает состояние пациента и может стать причиной его гибели. Быстрое распознавание острого гепатита, раннее начало интенсивной поддерживающей терапии, тщательный мониторинг, выявление и устранение вторичных осложнений – необходимые условия для эффективного лечения пациента.
В современной ветеринарной медицине принято различать острое заболевание печени (acute liver disease, ALD) и острую печеночную недостаточность (acute liver failure, ALF). ALD определяется как дисфункция печени, возникающая впервые при отсутствии известных, ранее существовавших заболеваний печени, тогда как ALF в дополнение к указанным параметрам подразумевает наличие энцефалопатии и коагулопатии. ALF – это сравнительно редкий синдром, связанный с тяжелым состоянием и большей вероятностью гибели пациента. В ветеринарной медицине уровень смертельных исходов при ALF составляет от 25 до 100 %. У людей выживаемость не превышает 65 %, несмотря на имеющуюся возможность трансплантации печени.

Токсические вещества

В годовом отчете Американской ассоциации центров токсикологического контроля (AAPCC) за 2010 год отмечается, что Национальная система данных о ядах (NPDS) зарегистрировала 94 823 случая отравлений животных. Согласно этому докладу, основная масса отравлений (более 90 %) наблюдалась у собак, 8,4 % – у кошек и менее 0,3 % – у других видов домашних животных. Отчет 2010 года также констатирует, что подавляющее большинство воздействий произошло вследствие проглатывания (75–90 %), следующий по распространенности путь – воздействие на кожу, а ингаляционные отравления встречались крайне редко.

К наиболее распространенным токсинам, поражающим печень, относятся:

ксилит;
парадихлорбензол (средство от моли);
металлы (мышьяк, медь, железо, фосфор, цинк, селен);
ирис (раздражающие смолы ирдышин, иридин и иригенин);
пальмы (саговник и макрозамия);
афлатоксины;
сине-зеленые водоросли;
мухоморы;
сосновое масло;
дубильная кислота;
многие инсектициды и средства бытовой химии.

Таблица 1. Гепатотоксичные лекарственные препараты.

Следует помнить о других, не связанных с токсинами, причинах острого поражения печени:

вирусы (инфекционный перитонит у кошек, аденовирусный гепатит у собак, герпесвирус);
бактерии (лептоспироз, сальмонеллез, болезнь Тиззера, другие возбудители нейтрофильного гепатита);
простейшие (неоспороз, токсоплазмоз);
грибковые поражения (гистоплазмоз);
паразиты (дирофилярии, нематоды);
метаболические нарушения (идиопатический липидоз печени, болезнь накопления меди);
ишемические нарушения (иммуноопосредованная гемолитическая анемия, шок).

Особенности острого токсического гепатита

Огромный функциональный и структурный резерв печени позволяет органу приспосабливаться к постепенному повреждающему воздействию. Уцелевшие гепатоциты берут на себя функции утраченных клеток, и клинические признаки не возникают до тех пор, пока не останется меньше 30 % рабочей ткани печени. Но процесс адаптации требует времени, поэтому быстрая гибель клеток при остром гепатите сопровождается резко развивающимися симптомами поражения печени и тяжелым состоянием пациента.
Общий механизм токсического поражения печени
Гепатотоксичные вещества отличаются друг от друга по механизму воздействия, клиническому проявлению отравления и тактике лечения. Поэтому важно найти точную причину токсического поражения печени, но, к сожалению, это не всегда возможно.
Детоксикация и экскреция из организма чужеродных веществ – одна из основных функций печени. Все вещества, попадающие в желудочно-кишечный тракт через портальную вену, поступают в печень, где токсины метаболизируются и выводятся с желчью, а в большой круг кровообращения идет очищенная кровь. Ядовитые вещества могут оказывать цитотоксический эффект при первом прохождении через печень или способствовать образованию токсических метаболитов. Некоторые токсины повреждают эпителиальные клетки желчных протоков, провоцируя холестаз.
В результате повреждения гепатоцитов токсинами высвобождаются цитокины и другие медиаторы воспаления, возникают повышение температуры, отек, боль в эпигастрии, анорексия. Кроме того, нарушаются функции печени (метаболическая, иммунологическая, пищеварительная и т. д.), развивается холестаз, может возникнуть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). При развитии портальной гипертензии на фоне отека гепатоцитов могут проявляться асцит, кровотечение в ЖКТ из-за нарушения кровообращения в стенках желудка и кишечника.

Клинические признаки острого токсического гепатита

Обычно заболевание имеет острое начало: резкая потеря аппетита, многократная рвота (иногда с кровью), мелена, полидипсия/полиурия, выраженная слабость и угнетение. Состояние пациента быстро ухудшается, могут развиваться признаки печеночной энцефалопатии: нарушение сознания, судороги, атаксия. Кожа и слизистые оболочки могут приобретать желтушный оттенок, нередко наблюдаются признаки коагулопатии (петехии, носовое кровотечение, тотальное кровотечение при ДВС) или асцит. Температура тела может повышаться, а жажда – усиливаться, в некоторых случаях наблюдают нарастающую дегидратацию из-за потерь жидкости с рвотой и диареей.

Фото 1. Лабрадор Саурман. Состояние комы при остром поражении печени после приема потенцированных сульфаниламидов.

Схожим образом проявляется обострение хронического гепатита. По клиническим признакам невозможно достоверно определить, с острым или хроническим процессом приходится иметь дело. Подсказкой может служить анамнез (наблюдались ли раньше эпизоды ухудшения состояния) и упитанность пациента (истощение указывает на хронический процесс). Болезненность при пальпации краниального отдела брюшной полости более характерна для острого гепатита, чем для хронического.
Следует отметить неспецифичность клинической картины для заболевания печени, даже желтуха, асцит и энцефалопатия могут быть вызваны другими причинами.

Диагностика

Рутинные анализы крови позволяют предположить поражение печени при повышении активности гепатоцеллюлярных ферментов (АЛТ, АСТ) и/или поражение желчевыводящих путей на основании повышения ЩФ и ГГТ (табл. 2).

Таблица 2.

Неспецифические для оценки функции печени лабораторные показатели, которые позволяют отличать острые поражения от хронических:

Альбумин снижается при нарушении функции печени более чем на 30 %. Снижение характерно для хронических поражений. Общий белок может оставаться в норме или быть повышенным.
Мочевина снижается при хроническом поражении печени, особенно при наличии портосистемных шунтов (ПСШ).
Глюкоза снижается при печеночной энцефалопатии, остром некрозе печени или врожденных портосистемных шунтах. Также выраженная гипогликемия сопровождает отравление ксилитом.
Факторы свертывания снижаются чаще при острой тяжелой печеночной недостаточности. Особенно часто это происходит у кошек с сопутствующими воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и/или панкреатитом, у всех животных – при ДВС или отравлении антикоагулянтными родентицидами.
Билирубин повышается при холестазе, но необходимо дифференцировать надпеченочные (гемолиз), печеночные и постпеченочные (обструкция желчевыводящих путей) причины.

Фото 2. Бигль Верона. Атаксия при гипогликемии, вызванной отравлением ксилитом.

Анализ мочи способен дать дополнительную информацию для различия острой и хронической формы гепатита. У животных с хроническими заболеваниями печени часто наблюдается моча с низкой плотностью и могут присутствовать кристаллы уратов (особенно при портосистемных шунтах).
Следует определять в крови концентрацию гепатотоксичного лекарственного препарата, если из анамнеза известно его возможное потребление животным, и проводить специфическую диагностику других отравлений, если они подозреваются (например, измерение уровня инсулина в крови в момент гипогликемии при подозрении на отравление ксилитом).
УЗИ позволяет оценить внутреннюю структуру печени, состояние желчного протока и ветвей воротной вены. Под контролем УЗИ можно взять образец асцитной жидкости или желчи, провести биопсию печени.

УЗИ-признаки острого гепатита (фото 3):

на начальных стадиях изменения могут отсутствовать или быть незначительно выраженными;
умеренное увеличение печени;
снижение эхогенности или легкое повышение на более поздней стадии воспалительного процесса;
может быть усилена зернистость печени, также может наблюдаться незначительная лимфаденопатия в области ворот печени и спленомегалия;
у кошек часто выявляются острые холангиогепатиты с патологическими изменениями в желчном пузыре, такими как утолщение его стенки, образование в нем густого осадка (сладжа) или холелитов;
в редких случаях наблюдается очаговый острый гепатит, сходный с неоплазией и узловой гиперплазией печени.
Биопсию печени следует проводить всегда, когда это возможно, поскольку без биопсии нельзя поставить окончательный диагноз. Тонкоигольная пункционная биопсия, выполняемая под контролем УЗИ, позволяет провести цитологическое исследование, что не так полезно в диагностике заболеваний печени, как полноценное гистологическое исследование. Биопсия иглой Tru-cut под контролем УЗИ проводится для взятия образцов небольшого размера, пригодных для гистологического исследования, но, как правило, они имеют меньшую диагностическую ценность, чем при отборе в ходе лапароскопии или лапаротомии. Преимущество данной процедуры заключается в том, что она менее инвазивна и не требует продолжительной седации.

Гистологическая картина, характерная для токсического гепатита, включает центролобулярный некроз.

Фото 3. УЗИ-признаки острого гепатита: увеличение печени, округление долей, снижение эхогенности и усиление зернистости.

Лечение:

Необходимо устранить поступление токсина, в том числе отменить прием гепатотоксичных лекарственных препаратов. При приеме внутрь потенциально гепатотоксичного вещества в течение 1–2 часов необходимо промыть желудок с последующим введением в него суспензии активированного угля.
Следует провести специфическое лечение нарушений, если причина острого токсического гепатита известна. Например, ввести N-ацетилцистеин (АЦЦ), который является предшественником глутатиона, при любом отравлении токсином, требующим глюкуронизации (парацетамолом, потенцированными сульфаниламидами, ксилитом, комнатными пальмами), ударная доза – 140 мг/кг внутривенно, затем по 70 мг/кг каждые 6 часов, всего 7 доз. Для снижения риска анафилактической реакции АЦЦ следует вводить медленно в течение 1 часа. Существуют данные, что внутривенная инфузия N-ацетилцистеина улучшает микроциркуляторный кровоток как у свиней, так и у кошек при экспериментально вызванной острой печеночной недостаточности. Другой пример специфического лечения: D-пеницилламин (купренил) – 10 мг/кг 1 раз в 12 часов внутрь в течение 10 дней при отравлении металлами для их хелатирования.
S-аденозилметионин (гептрал) может быть полезен в восстановительный период острого токсического гепатита, поскольку является заместителем глутатиона, потраченного на процесс детоксикации. Рекомендованная дозировка – по 20 мг/кг в сутки.
Силибинин (препарат расторопши, карсил), согласно опубликованным данным, обладает антиоксидантной активностью при заболеваниях печени. Рекомендованная дозировка и курс составляют 20–50 мг/кг/сутки каждые 24 часа 3–4 недели.
Лечение любых язв ЖКТ. Используются Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы, а также сукральфат после возобновления возможности кормления.
Лечение печеночной энцефалопатии. В отличие от энцефалопатии, сопровождающей хроническую болезнь печени или врожденные портоваскулярные аномалии, энцефалопатия острого поражения печени имеет внезапное начало, быстро прогрессирует, как правило, сопровождается вначале проявлениями возбуждения (беспокойство, вокализация) и часто приводит к развитию отека головного мозга и внутричерепной гипертензии. Внезапное ухудшение психического состояния, усиление мышечного тонуса, расширение зрачков с ослаблением реакции на свет и изменение дыхательного паттерна могут быть признаками развивающегося отека мозга. Острая системная гипертензия с одновременной брадикардией (рефлекс Кушинга) могут означать возникновение грыжи головного мозга. Для лечения печеночной энцефалопатии необходимо снижение уровня аммиака в крови. Эта цель достигается путем уменьшения продукции и абсорбции аммиака в желудочно-кишечном тракте посредством диеты с ограниченным количеством высококачественного белка, применения лактулозы и антибиотиков, которые выборочно убивают бактерии, производящие уреазу. Лактулоза – неабсорбируемый дисахарид, метаболизирующийся в толстом кишечнике в жирные кислоты, которые преобразуют диффузионный NH3 (аммиак) в NH4+, не всасывающийся из просвета желудочно-кишечного тракта. Иногда при тяжелых судорогах требуется инфузия пропофола. Необходимо избегать применения барбитуратов, поскольку данные препараты усиливают энцефалопатию.
Инфузионная терапия. Внутривенная инфузионная терапия при остром гепатите требует особой осторожности, поскольку необходимо адекватное восполнение жидкости с учетом степени дегидратации и темпа диуреза, чтобы не ввести избыточный объем и не усугубить асцит. Из-за часто развивающейся при поражении печени гипернатриемии препаратом выбора является раствор декстрозы или декстрозы пополам с 0,9%-ным раствором натрия хлорида.
Коррекция гипокалиемии и гипофосфатемии. Последняя развивается вследствие респираторного или метаболического алкалоза при повышенной экскреции на фоне развившейся стеатореи, а также за счет внутреннего перераспределения при синдроме возобновленного кормления или регенерации клеток. Для коррекции применяется калия фосфат в дозе 0,01–0,03 ммоль/кг в виде инфузии с постоянной скоростью, рассчитанной на 6 часов. Необходимо проводить тщательный мониторинг уровня фосфора в крови, чтобы избежать гиперфосфатемии. При гипокалиемии с нормальным уровнем фосфора применяют калия хлорид.
Коррекция гипогликемии. При остром гепатите уровень глюкозы может резко снижаться, поэтому рекомендовано оценивать его не реже одного раза в течение нескольких часов.
Лечение коагулопатии. Печень – место производства всех факторов свертывания и связанных с ними ингибирующих соединений, за исключением фактора Виллебранда. Уменьшение печеночного синтеза может провоцировать клинически значимую коагулопатию, а у пациентов с острой печеночной недостаточностью нередко одновременно с дефицитом витамина К1 отмечается выраженная тромбоцитопения. Кроме того, массивное разрушение ткани печени с выделением токсических факторов в кровообращение может спровоцировать ДВС. Для лечения коагулопатии используется витамин К1, свежая или свежезамороженная плазма. Введение донорской плазмы необходимо для экстренного восполнения факторов свертывания и дефицита альбумина и применяется при кровотечениях или перед инвазивными процедурами. Витамин К1 рекомендован к применению во всех случаях острого повреждения печени (0,5–1 мг/кг подкожно каждые 12 часов трехкратно, далее 1 раз в 7 суток до восстановления функций печени).
Антибиотики нужны при лихорадке или других признаках инфекционных осложнений, при язвенном поражении ЖКТ или выраженной печеночной энцефалопатии. Наиболее безопасным препаратом признан ампициллин (10 мг/кг перорально каждые 8 часов), неомицин можно применять только в случаях отсутствия язвенного поражения ЖКТ, а при печеночной недостаточности следует избегать использования метронидазола.
Острый респираторный дистресс-синдром может быть вторичным по отношению к острому повреждению печени и развиваться из-за отека, аспирационной пневмонии, внутрилегочного кровотечения (вторичного по отношению к ДВС) или легочной тромбоэмболии. Дыхательную функцию следует контролировать посредством аускультации и рентгенографии у пациентов с изменением глубины и темпа дыхания. При сатурации меньше 94 % может потребоваться кислородотерапия. Механическая вентиляция необходима, если насыщение кислородом составляет менее 90 %, парциальное давление кислорода менее 60 мм рт. ст. или парциальное давление углекислого газа больше 50 мм рт. ст., несмотря на кислородотерапию.
В течение суток рекомендована голодная диета, затем – диетическое гипоаллергенное питание с единственным видом белка или кормом с гидролизованным белком. У животных с острым поражением печени обычно наблюдается выраженный отрицательный баланс азота, в результате которого истощаются запасы белка в организме, нарастает энцефалопатия, замедляется процесс регенерации клеток печени.

Прогноз

Следует помнить об удивительной способности печени регенерировать, что позволяет органу полностью восстановиться, а пациенту – выздороветь при соблюдении ряда условий: полноценное питание, наличие не слишком тяжелого повреждения, не носящего постоянный характер.
Существует несколько маркеров, ухудшающих прогноз пациентов с острым повреждением печени, а также полезных для прогнозирования исхода у животных: удлинение протромбинового времени более 50 секунд, выраженная ацидемия, несмотря на инфузионную терапию (рН < 7,3), и уровень билирубина выше 17,5 мг/дл, стойкая гипернатриемия, а также наличие отека мозга.
Диагностика и лечение пациентов с острым повреждением печени является сложной задачей. Постановка точного диагноза и специфические противоядия редко оказываются доступными. Быстрое определение тяжести состояния, госпитализация в отделение реанимации увеличивают шансы пациента на выздоровление. Лечение в основном состоит в проведении интенсивной поддерживающей терапии и тщательного мониторинга состояния пациента.

Литература:

Michael E. Peterson, DVM, MS Reid Veterinary Hospital Albany, Oregon, Patricia A. Talcott, MS, DVM, PhD, DABV. Small Animal Toxicology, 2013
Ettinger S. J., Edward C. Feldman, Toxic hepatitis in a dog, 1977.
Stephen J. Ettinger, Edward C. Feldman. Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6th Edition (2 Volume Set), 2004.
Johanna Cooper, DVM, Cynthia R. L. Webster, DVM, DACVIM. Acute Liver Failure, 2006.
MacPhail C. M., Lappin M. R., Meyer D. J. et al. Hepatocellular toxicosis associated with administration of carprofen in 21 dogs. JAVMA 212(12), 1895–1901, PubMed, 1998.
Dayrell-Hart B., Steinberg S. A., van Winle T. J. & Farnbach G. C. Hepatotoxicity of phenobarbital in dogs: 18 cases. JAVMA 199, 1060–1066, PubMed, 1991.
Bunch S. E. Hepatotoxicity associated with pharmacologic agents in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 23 (3), 659–679, PubMed, 1993.
Ortega L., Landa Garcia J. I., Torres Garcia A. et al. Acetaminophen-induced fulminant hepatic failure in dogs. Hepatology, 5(4), 673–670, PubMed, 1985.
Vogel G., Tuchweber B., Trost W. & Mengs U. Protection by silibinin against Amanita phalloides intoxication in beagles. Toxicol Appl Pharamacol, 73(3), 355–362, 1984.
Scherk M. A. & Center S. А. Toxic, Metabolic, Infectious, and Neoplastic Liver diseases. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th ed. Eds: S. J. Ettinger & E. C. Feldman. Philadephia: W. B. Sunders, pp 1464–1477, 2005.
Center S. A. Acute hepatic injury: hepatic necrosis and fulminant hepatic failure. In: Strombeck's Small Animal Gastroenterology. Eds: W. G. Guilford. Philadelphia: W. B. Saunders, pp 654–705, 1996.
Холл Э., Симпсон Дж., Уильямс Д. Гастроэнтерология собак и кошек. – М.: Аквариум-Принт, 2010.
Макинтайр Д. К., Дробац К. Дж., Хаскинз С. С., Саксон У. Д. Скорая помощь и интенсивная терапия мелких домашних животных. – М.: Аквариум-Принт, 2008.