Нестероидные противовоспалительные препараты широко применяются в ветеринарной практике при лечении различных состояний собак и кошек, связанных с болью, повышенной температурой или воспалением. Поскольку медицинские и ветеринарные НПВП доступны, владелец может давать их питомцу из лучших побуждений либо питомец может случайно выкрасть их из домашней аптечки. Но даже прием по предписанию врача в четком соответствии с инструкцией не всегда защищает от токсических эффектов НПВП.
Наиболее распространенным неблагоприятным эффектом НПВП является эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, сопровождающееся рвотой с кровью, меленой или признаками анемии (слабость, одышка, нарушение координации движений). Менее распространенным, но столь же значимым осложнением считается гепатопатия, которая возникает в результате идиосинкразии, приобретенной в ответ на продолжительный прием НПВП.
Ибупрофен, помимо ульцерогенного воздействия, может провоцировать развитие острого поражения почек.
В связи с видовым отличием в фармакокинетике многие безопасные для людей препараты (например, диклофенак, ибупрофен и напроксен) становятся причиной серьезных токсических повреждений у собак и кошек.
Токсическая доза
Поверхностные поражения желудка возникали у собак, получавших ибупрофен по 8 мг/кг/сутки. У собак, принимавших по 16 мг/кг/сутки в ходе патологоанатомического исследования были обнаружены язвы желудка. Есть сообщение о собаке, погибшей от прободной язвы на фоне приема ибупрофена в дозе 3 мг/кг через сутки в течение 6 недель 2,3. Дозировка 100–175 мг/кг провоцирует развитие почечной недостаточности, хотя поражение почек может возникнуть и при более низких дозах у пожилых животных или у собак с имеющимся заболеванием почек. Доза более 400 мг/кг провоцирует повреждение ЦНС, что проявляется депрессией, судорогами и комой. Летальная доза для собак составляет 600 мг/кг. Чувствительность кошек к токсическому действию ибупрофена в 2 раза выше, чем у собак.Токсическая дозировка аспирина у собак начинается с 25–35 мг/кг, вводимых перорально каждые 8 часов. В ходе эндоскопического исследования у таких пациентов обнаруживали язвенные поражения ЖКТ 2. Собаки, получавшие 50 мг/кг перорально каждые 12 часов, поступали на прием, как правило, с наличием рвоты и перфорации желудка. Летальная доза для собак составляет 450 мг/кг и выше. Кошки погибали в течение 7 дней, получая дозировку 100–110 мг/кг/день.
Карпрофен в дозе более 20 мг/кг у собак может привести к серьезным проблемам со стороны ЖКТ, а повреждение почек может возникнуть при дозах, превышающих 40 мг/кг (при введении препарата в этой дозе также могут незначительно повышаться концентрации ферментов печени). Кошки подвержены риску повреждения желудочно-кишечного тракта при дозах 4 мг/кг и более, а доза 8 мг/кг и более может привести к развитию острой почечной недостаточности 2.
Деракоксиб при передозировке более 15 мг/кг повреждает ЖКТ, а дозы свыше 30 мг/кг могут привести к поражению почек у собак. Кошки могут получить желудочно-кишечное повреждение при дозе в 4 мг/кг и более, тогда как дозировка 8 мг/кг и более может привести к повреждению почек 2.
Напроксен при однократном применении в дозе более 5 мг/кг может вызвать желудочно-кишечную токсичность, а дозы свыше 25 мг/кг были связаны с повреждением почек у собак. Дозы, превышающие 50 мг/кг, могут вызывать развитие неврологических симптомов 2.
Механизм токсичности
Обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действия НПВП связаны с прямым ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – ферментной системы, которая катализирует образование простагландинов и тромбоксана. ЦОГ-1 отвечает за физиологические функции и находится в большинстве тканей, ЦОГ-2 относится к индуцируемым воспалением ферментным системам и отвечает за выработку воспалительных простагландинов.Защитные механизмы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта находятся под влиянием простагландинов или опосредуются ими. От ЦОГ-1 зависят секреция слизи и бикарбоната, кровоток, регенерация эпителиальных клеток и восстановление функции иммуноцитов слизистой оболочки.
Большинство НПВП (в том числе ибупрофен) неселективно подавляют выработку ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Именно с подавлением выработки ЦОГ-1 связано повреждающее воздействие данной группы препаратов. Использование селективных НПВП, угнетающих только ЦОГ-2, в перспективе должно снизить количество случаев с повреждением ЖКТ. Существуют серьезные видовые различия в фармакокинетике препаратов, поэтому, например, мелоксикам селективен по отношению к ЦОГ-2 у собак и неселективен – у кошек. Однако все НПВП (даже селективные) при передозировке или слишком продолжительном приеме будут оказывать воздействие на оба вида ЦОГ.
С чем могут быть связаны накопление и передозировка НПВП? Клиренс выведения препаратов ниже у очень молодых (младше 6 недель) и пожилых животных. У собак отмечена энтерогепатическая рециркуляция многих НПВП (например, ибупрофена, напроксена, карпрофена, индометацина, пироксикама, флуниксина и толфенамовой кислоты), что замедляет их выведение из организма.
Большое значение имеет лекарственное взаимодействие. Поскольку для выведения метаболитов НПВП требуется щелочная моча, все препараты, подкисляющие мочу, будут способствовать накоплению токсических веществ и передозировке препаратом. Прием НПВП наряду с ингибиторами протонной помпы, приводящих к повышению гастрина в крови, увеличивают риск образования язв, что не мешает данным препаратам быть эффективными в лечении уже имеющихся язв.
К слову, глюкокортикостероиды ингибируют фосфолипазу, находящуюся выше в воспалительном каскаде, поэтому, по словам профессора Джилл Мэддисон (Maddison JE), не существует такой клинической ситуации, при которой одновременное применение кортикостероидов и НПВП имело бы какое-либо рациональное основание 9.
При передозировке НПВП или при длительном их применении в терапевтических дозах чаще всего у собак и кошек наблюдается повреждение почек. Состояниями, предрасполагающими к этому, будут гипотензия любой этиологии (анестезия, травма, шок), обезвоживание и истощение.
Противопоказано одновременное применение НПВП и нефротоксичных препаратов.
Подавление активности ЦОГ-1 в тромбоцитах может способствовать склонности к кровотечению. Большинство препаратов оказывают минимальное и непродолжительное влияние на функцию тромбоцитов. Другое дело аспирин: его влияние сохраняется в течение всего времени жизни тромбоцита и может привести к серьезному кровотечению через много дней после того как терапия аспирином прекращена.
Повреждение печени на фоне приема НПВС связано с образованием реактивных метаболитов, вызывающих гепатоцеллюлярное повреждение при непосредственном связывании с молекулами клеток или запуске иммуноопосредованной атаки. Чаще всего гепатопатия развивается в первые 3 недели приема НПВС и является полностью обратимой при раннем ее выявлении и прекращении приема гепатотоксичного препарата. Однако продолжение приема НПВП может привести к прогрессированию поражения печени и даже к смерти пациента.
Клинические признаки
Чаще всего наблюдаются признаки поражения ЖКТ: рвота с кровью или без крови, диарея, мелена или наличие алой крови в кале, отказ от еды, депрессия, атаксия или ступор. Реже встречаются полидипсия/полиурия с нарастающим обезвоживанием. У кошек чаще отмечается одышка и угнетение, чем классический геморрагический гастроэнтерит.
Гипертермия, угнетение, боль в животе и изменение конфигурации живота могут указывать на перитонит, возникший вследствие перфорации ЖКТ.
Диагностика
При подозрении на интоксикацию НПВП необходимо сделать клинический анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, развернутый биохимический анализ крови и общий анализ мочи.В 7 случаях у собак с подтвержденной язвой желудка, вызванной введением НПВП, отмечалась нормоцитарная нормохромная анемия, характерная для острой кровопотери. Анемия может быть нерегенераторной или регенераторной, что зависит от продолжительности кровотечения в ЖКТ. При хроническом кровотечении в ЖКТ может развиваться микроцитарная гипохромная анемия, связанная с дефицитом железа.
Лейкоцитоз (особенно со сдвигом влево) требует тщательного обследования пациента на наличие перфорации ЖКТ и перитонита.
Биохимический анализ крови может быть в норме. Снижение концентраций общего белка и альбумина характерно для кровотечения в ЖКТ, но наблюдается не у всех собак с интоксикацией НПВП. Повышение концентраций мочевины, креатинина, фосфора и кальция, а также изостенурия указывают на повреждение почек.
УЗИ – быстрый и информативный способ исследования, позволяющий выявить наличие свободной жидкость в брюшной полости при перфорации ЖКТ и оценить состояние желудка и кишечника. Под контролем УЗИ можно провести абдоминоцентез и взять образец жидкости на цитологическое исследование. Септический экссудат характерен для перитонита и требует экстренного хирургического вмешательства.
При отсутствии перитонита наиболее чувствительным диагностическим методом определения наличия язвенных поражений ЖКТ становится эндоскопия.
Дифференциальные диагнозы
Клинические и лабораторные признаки могут быть схожими при следующих патологиях:- геморрагический гастроэнтерит;
- гипоадренокортицизм;
- инородные тела ЖКТ;
- хроническая энтеропатия (при тяжелом течении заболевания);
- новообразование ЖКТ;
- отравление антикоагулянтными родентицидами;
- отравление этиленгликолем;
- острая почечная или печеночная недостаточность, возникшая по иным причинам.
Лечение
Для пациентов, принявших НПВП менее чем за 2 часа до обращения за помощью, будут актуальными промывание желудка и дача активированного угля в виде суспензии из расчета 1 таб/кг веса животного. Препараты с энтерогепатической рециркуляцией требуют повторного применения активированного угля каждые 6 часов в течение суток. Нет смысла осуществлять попытки инактивации НПВП у животных с сильной рвотой или неврологическими симптомами.Пациенты с заболеванием почек или принявшие нефротоксичную дозировку ибупрофена нуждаются в проведении инфузионной терапии в объеме, вдвое превышающем поддерживающую суточную норму, в течение как минимум 48 часов, с обязательным контролем диуреза и взвешиванием, чтобы не допустить появления отеков. Если концентрации мочевины и креатинина спустя 48 часов находятся в норме, инфузию снижают до поддерживающего объема и отменяют через 24 часа.Рвоту контролируют антиэметиками. Животным с перфорацией ЖКТ проводят хирургическое лечение.
Собаки и кошки с выраженной анемией (гематокрит менее 20%) и с альбуминемией нуждаются в переливании цельной донорской крови. Судороги устраняются диазепамом или барбитуратами, иногда требуется погружение в пропофольный сон. Животных, находящихся в коме, размещают на грелке, обеспечивают подачей кислорода или переводят на ИВЛ. Таким пациентам необходим уход в условиях стационара.
Лечение ЖКТ при отравлении НПВП направлено на ускоренное заживление язвенных повреждений слизистой оболочки. В этом отношении наиболее эффективным является применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол – 0,7–2 мг/кг 2 раза в сутки), сукральфата (вводится перорально в разведенном водой виде в дозе 0,5–1 г собакам и 0,25 г кошкам каждые 6–8 часов) и мизопростола. Только последний препарат может применяться для профилактики развития язв при необходимости длительного приема НПВП. Эндоскопически зарегистрировано значительно меньшее количество желудочно-кишечных кровотечений и изъязвлений у собак, получавших мизопростол. У этих пациентов реже развивалась рвота. Доза мизопростола составляет от 2,3 до 5 мкг/кг и вводится перорально каждые 8 часов. Лечение гастропротекторами должно продолжаться не менее 1–2 недель.
Прогноз зависит от степени полученных повреждений, корректности и своевременности оказываемой помощи. Некоторые животные с перитонитом из-за перфорации язвы желудка и кишечника погибают, несмотря на все старания врачей.
Заключение
Благодаря противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим свойствам НПВП играют важную роль в лечении собак и кошек. Очень важно строго соблюдать дозировку и кратность приема, учитывать факторы риска и используемые одновременно лекарственные средства, оценивать состояние ЖКТ, почек и печени во время приема НПВП и предупреждать владельцев об опасности самолечения питомцев препаратами данной группы.При замене одного НПВП на другой (если отсутствуют побочные эффекты) следует соблюдать период выведения предыдущего препарата продолжительностью от 5 до 7 дней, что сводит к минимуму вероятность неблагоприятных взаимодействий между лекарственными средствами.
Список литературы:
- B. Duncan X. Lascelles, J. Michael McFarland, Heather Swann. Guidelines for safe and effective use of NSAIDs in dogs. Vet Ther Fall, 6(3):237–51, 2005.
- Michael E. Peterson, Patricia A. Talcott. Small Animal Toxicology, 2013.
- Boothe D. M. Controlling inflammation with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Vet Med Sept, 875–883, 1989.
- Isaacs J. P. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the dog and cat, Aust Vet Pract, 26(4):180–186, 1996.
- Godshalk C. P., Roush J. K., Fingland R. B., et al. Gastric perforation associated with administration of ibuprofen in a dog, J Am Vet Med Assoc, 201(11):1734–1736, 1992.
- Rubin S. I., Papich M. G. Clinical uses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in companion animal practice. Part II, drugs, therapeutic uses and adverse effects. Canine Pract, 15(2):27–33, 1992.
- Jackson T. W., Costin C., Link K., et al. Correlation of serum ibuprofen concentration with clinical signs of toxicity in three canine exposures, 1991.