Специализированное научно-практическое издания для ветеринарных врачей и студентов ветеринарных ВУЗов.

Автор: Сейлиев Д. А., ветеринарный врач-хирург, онколог Ветеринарной клиники Сотникова, г. Санкт-Петербург.

Окончание. Начало в №3.2023

В связи с развитием ветеринарной медицины, повышением осведомленности ветеринарных специалистов и улучшением технического оснащения ветеринарных клиник диагностика новообразований головного мозга становится проще. Опухолевые поражения головного мозга нередки, частота их встречаемости составляет 75% всех новообразований центральной нервной системы у собак и 15% – у кошек.

Лечение

Лечение первичных новообразований головного мозга можно подразделить на несколько категорий:

Противоопухолевая терапия
Хирургическое удаление
Лучевая терапия

Противоопухолевая терапия. Данные, оценивающие эффективность химиотерапии для лечения опухолей головного мозга, характеризуются отсутствием гистологического диагноза опухоли в подавляющем большинстве зарегистрированных случаев и преобладанием сообщений о случаях или небольших сериях случаев, посвященных изучению конкретных препаратов.
Наиболее часто используемые химиотерапевтические средства для лечения опухолей головного мозга – это алкилирующие агенты (ломустин [CCNU; фото 8.1], кармустин [BCNU] и темозоломид [TMZ]) или антиметаболит - гидроксимочевина, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)^25-27.
Исследования in vitro продемонстрировали, что терапевтический ответ на химиотерапевтические агенты (такие как блеомицин, карбоплатин, CCNU, иринотекан и темозоломид TMZ), а также механизмы химиорезистентности, наблюдаемые в клеточных линиях глиомы собак, аналогичны таковым в клеточных линиях глиомы человека²⁴. Таким образом, разумно ожидать, что включение адъювантной химиотерапии в протоколы мультимодального лечения опухолей головного мозга мелких домашних животных может привести к таким же клиническим преимуществам, как и в гуманной медицине.

Ниже представлены клинические данные двух пациентов - собаки схожей возрастной группы, с идентичными диагнозами, одинаковой породной принадлежностью. В первом случае после проведенного хирургического удаления новообразования пациент получал противоопухолевую терапию с применением ломустина PO (фото 8.1), медиана безрецидивной выживаемости у него составила 402 дня. Владельцы второго пациента отказались от дополнительного лечения (помимо хирургического), соответственно, животному не проводилась адъювантная противоопухолевая терапия после хирургического вмешательства (фото 9). Медиана безрецидивной выживаемости у этого пациента составила 140 дней.

Фото 8.1. Олигодендроглиома у собаки (йоркширский терьер, сука, 12 лет). Клинический ответ на адъювантную противоопухолевую терапию (ломустин (CCNU)). А – до начала терапии. Б – начало противоопухолевой терапии. В – полная клиническая ремиссия спустя 4 месяца после начала терапии.

Пациент 1. Собака породы йоркширский терьер (сука, 12 лет) с олигодендроглиомой.

Развернутая МР-характеристика клинического ответа на применение ломустина (CCNU) у данного пациента (фото 8):

11.01.2021 (фото 8.2). Новообразование головного мозга в правой теменной области (обнаружено при проведении МРТ в последовательностях Т1 и Т2-ВИ, а также с применением последовательностей STIR, FLAIR, DWI и Т2*) с развитием перифокального отека. При введении парамагнитного контрастного вещества определяется слабое гетерогенное накопление контраста во внутренних структурах новообразования.

Заключение: МР-картина объемного образования (размером 1,7×1,7×1,9 см) в лобно-теменной области слева с признаками кровоизлияния.

21.03.2021 (фото 8.3). При проведении контрольной МРТ (в последовательностях Т1- и Т2-ВИ, а также с применением последовательностей STIR, FLAIR, DWI и Т2*) в лобно-теменной области слева сохраняется образование (гиперинтенсивное на Т2-ВИ, неоднородно гиперинтенсивное на FLAIR ИП, гипоинтенсивное на Т1-ВИ, гиперинтенсивное с участками выпадения МР-сигнала на Т2 FFE) без перифокального отека (размер НО – 1,7×1,7×1,9 см). При выполнении DWI ИП образование гиперинтенсивное при b = 1000, b = 0, на ИКД-картах. Коэффициент измеряемой диффузии в центре образования – 1,6–1,7 × 10-3 мм2/с . Третий желудочек, передний рог и тело левого бокового желудочка оттеснены вправо. При в/в введении парамагнитного контрастного препарата отмечается его накопление по периферии образования.

Заключение: МР-картина объемного образования в лобно-теменной области слева с признаками кровоизлияния. По сравнению с МР-исследованием от 11.01.2021. – без существенной динамики.

17.05.2021 (фото 8.4). Контроль после удаления НО в теменной области слева – олигодендроглиома. При проведении МРТ с использованием последовательностей Т1- и Т2-ВИ, а также STIR, FLAIR, DWI и Т2* в месте оперативного доступа не было обнаружено признаков воспалительного процесса. Патологического изменения ткани головного мозга не выявлено. При введении парамагнитного контрастного препарата объективных данных о его накоплении в ГМ не получено.

Заключение: МР-данных о рецидиве новообразования не получено.

Контроль 19.07.2021 (фото 8.5). В анамнезе удаление НО в теменной области (олигодендроглиома). При проведении МРТ с использованием последовательностей Т1- и Т2-ВИ, а также STIR, FLAIR, DWI и Т2* в теменной области слева (место оперативного доступа) определяются гипоинтенсивные участки изменения МР-сигнала во всех последовательностях, дефект кости черепа, неоднородность ткани головного мозга.

Объективные данные о воспалительных изменениях отсутствуют. При введении парамагнитного контрастного препарата объективных данных о его накоплении в головном мозге не получено.

Заключение: МР-данных о рецидиве новообразования не получено.

Контроль 15.08.2021 (фото 8.6). В анамнезе удаление НО в теменной области (олигодендроглиома). При проведении МРТ ГМ с использованием последовательностей Т1- и Т2-ВИ, а также STIR, FLAIR, DWI определяется дефект черепа в теменной области слева. МР-сигнал в проекции дефекта изменен (гиперинтенсивный на STIR, Т2-ВИ, неоднородно гипер/гипоинтенсивный сигнал на FLAIR, гиперинтенсивный с гипоинтенсивными включениями на Т2 FFE, гипоинтенсивный на Т1-ВИ), характеризуется масс-эффектом. Также определяется усиление МР-сигнала в теменной, затылочной областях левого полушария на Т2-ВИ, FLAIR. На последовательности DWI участок неоднородно (слабо) гипоинтенсивный при b = 1000, неоднородно гиперинтенсивный при b = 0, на ИКД-карте. Измеряемый коэффициент диффузии в очаге – 1,164–1,45 × 10-3 мм2/с.

Множественные округлые участки гипоинтенсивного сигнала на Т2 FFE диаметром до 2 мм наблюдаются преимущественно в белом веществе обоих полушарий. При введении парамагнитного контрастного препарата определяется его неоднородное накопление в области измененного МР-сигнала (теменная область), в оболочках головного мозга в проекции изменений, а также преимущественно в белом веществе теменной и затылочной областей левого полушария.

Заключение: МР-изменения характерны для структурного поражения в теменной области правого полушария (может быть характерно для воспалительных изменений/рецидива неоплазии с перифокальным отеком); МР-признаки краниоцервикальной мальформации, заместительной тетравентрикулярной гидроцефалии, сирингомиелии.

21.01.2022 (фото 8.7). При проведении МРТ ГМ в последовательностях Т1- и Т2-ВИ, а также STIR, FLAIR, DWI и Т2* определяются усиление МР-сигнала в теменной и височной областях левого полушария на Т2-ВИ, STIR, FLAIR и гипоинтенсивность сигнала на Т1-ВИ. На последовательности DWI участок неоднородно гиперинтенсивен на ИКД-карте. Участок изменения МР-сигнала характеризуется масс-эффектом. Примерные линейные размеры образования составляют 14,2×14,5 мм.

Определяются дефект черепа в теменной области слева, множественные округлые участки преимущественно в белом веществе обоих полушарий с гипоинтенсивным сигналом на Т2 FFE диаметром до 2 мм. При введении парамагнитного контрастного препарата определяется его неоднородное накопление по периферии образования, а также в оболочках головного мозга в проекции изменения сигнала теменной и височной областей слева.

Фото 8.2. 11.01. 2011.

Фото 8.3. 21.03.2021.

Фото 8.4. 17.05.2021.

Фото 8.5. Контроль 19.07.2021.

Фото 8.6. Контроль 15.08.2021.

Фото 8.7. 21.01.2022.

Пациент 2. Собака породы йоркширский терьер (кобель, 13 лет) с олигодендроглиомой. После проведенного хирургического удаления новообразования пациент не получал противоопухолевую терапию.

Результаты МРТ данного пациента в динамике (фото 9):

23.07.2021 (фото 9.1). При проведении МРТ ГМ определяется объемное интрааксиальное образование (неправильной округлой формы, с примерными линейными размерами 21,4×17,4×17,4 мм) в левой височно-теменной области, неоднородно гиперинтенсивное на T2-ВИ, STIR, FLAIR, гипоинтенсивное на Т1-ВИ, с неоднородными гипоинтенсивными участками на Т2 FFE и гиперинтенсивными участками на Т1-ВИ (характерно для кровоизлияния в острой стадии). Определяется сопутствующий перифокальный отек, распространяющийся на лобную, височную доли слева, однородно умеренно гиперинтенсивный на Т2-ВИ, STIR, FLAIR.

При введении парамагнитного контрастного препарата («Омнискан» 0,1 ммоль/кг) на отсроченных томограммах отмечается слабое неоднородное накопление контрастного препарата интрааксиальным образованием преимущественно по периферии.

Заключение: МР-признаки новообразования головного мозга в левой височно-теменной области доли с сопутствующим перифокальным отеком, масс-эффектом, смещением срединных структур, каудальным транстенториальным вклинением, МР-признаки двустороннего среднего отита.

19.11.2021 (фото 9.2). При проведении МРТ ГМ определяется изменение интенсивности МР-сигнала преимущественно от левого полушария в проекции височной, затылочной, лобной долей, таламуса и гипоталамуса слева, в проекции хвостатого ядра и области обонятельных луковиц. Участки демонстрируют неоднородный гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ, FLAIR, STIR, гипо/изоинтенсивный – на Т1-ВИ. Срединные структуры смещены слева направо на 2,6 мм. Определяется дефект теменной кости слева.

При введении парамагнитного контрастного препарата («Омнискан» 0,1 ммоль/кг) на отсроченных томограммах отмечаются участки неоднородного накопления контраста преимущественно по периферии.

Заключение: МР-изменения характерны для структурного поражения в затылочной, лобной областях левого полушария (может быть характерно для воспалительных изменений/рецидива неоплазии с перифокальным отеком).

Сравнение двух пациентов с одинаковым гистологическим диагнозом подтверждает целесообразность применения противоопухолевой терапии после проведения хирургического удаления новообразования.

Фото 9.1. 23.07.2021.

Фото 9.2. 19.11.2021.

Основными преимуществами хирургического лечения новообразований головного мозга являются возможность быстрого устранения опухолевой массы, резкое снижение внутричерепного давления (в качестве вторичного положительного эффекта), а также получение максимально точного гистологического диагноза после удаления новообразования.

Оценка прогноза эффективности хирургического лечения при различных диагнозах, связанных с поражением головного мозга, напрямую зависит от нескольких переменных:

тип опухоли;
опыт хирурга;
стандартизированные протоколы хирургических операций;
оценка степени резекции в последующих исследованиях;
послеоперационный МРТ-контроль с целью оценки полного (тотального) удаления опухоли.

Лучевая терапия (ЛТ) остается наиболее эффективным методом лечения первичных и вторичных новообразований головного мозга, использующимся в качестве единственного или дополнительного терапевтического метода (фото 10). Однако применение протоколов данного типа терапии для устранения опухолей головного мозга не всегда соответствует стандартам лечения, рекомендованным ВОЗ². В частности отсутствие гистологического подтверждения диагноза не позволяет в полной мере подобрать эффективный метод лечения и перед началом курса ЛТ тщательно рассчитать параметры и интенсивность облучения, с помощью которых можно добиться максимального уничтожения опухолевых клеток, что, в свою очередь, напрямую влияет на медиану выживаемости пациентов^4,19.

Оборудование и методики, применяемые в ЛТ, постоянно совершенствуются, и на сегодняшний день позволяют проводить все необходимые процедуры, направленные на адекватное и эффективное лечение новообразований головного мозга. Уникальность линейных ускорителей заключается в возможности применения всех современных методов лучевой терапии – ЛТ с модулированной интенсивностью (IMRT), ротационная терапия с модуляцией объема излучения (VMAT) и томотерапия, а также стереотаксическая лучевая терапия (SRT). При использовании вышеперечисленных методик (IMRT, VMAT и SRT) необходимы более сложные математические схемы для определения мишени и расчета изодоз (т. е. доз подводимого ионизирующего излучения, которые обеспечивают лечение подобных новообразований) с учетом максимальной защиты непораженных тканей, что приводит к снижению риска развития осложнений при проведении терапии^2,4.

SRT – это лучевая терапия, в ходе которой осуществляется точная доставка высоких доз ионизирующего излучения к стереотаксически определенной анатомической области – цель в ограниченном количестве 1–5 фракций, по сравнению с 16–20 фракциями для стандартных протоколов RT^2,4.

Фото 10. А – пациент в состоянии седации на процедуре лучевой терапии, проводимой в отношении новообразования головного мозга. Б – расчет изодоз. Один из элементов планирования лучевой терапии.

Таблица 3. Сравнительный анализ медианы выживаемости у пациентов с разными подходами лечения.

По результатам нашего клинического опыта наибольшую медиану безрецидивной выживаемости получали пациенты с комбинированными типами лечения: хирургическое лечение и лучевая терапия, хирургическое лечение и противоопухолевая терапия.

Безусловно, есть небольшая выборка пациентов, где было эффективным только терапевтическое лечение (лимфома с мультицентрическим распространением), а также ограниченная часть пациентов с метастатическими поражениями головного мозга, для которых оперативное вмешательство не являлось целесообразным.
При таком разнообразии опухолевых патологий головного мозга не представляется возможным обеспечить всех пациентов необходимым циклом лечебно-диагностических мероприятий, однако в современной ветеринарии только начинается углубленное изучение разновидностей опухолевых процессов в прямой зависимости с выбором правильного лечения опухолевых патологий головного мозга.

Список литературы:

Solleveld H. A., Bigner D. D., Averill D. R., et al. Brain tumors in man and animals: report of a workshop, Environ Health Perspect, 68:155– 173, 1986.
Dickinson P. J. Advances in diagnostic and treatment modalities for intracranial tumors, J Vet Intern Med, 28:1165–1185, 2014.
Dickinson P. J., York D., Higgins R. J., et al. Chromosomal aberrations in canine gliomas define candidate genes and common pathways in dogs and humans, J Neuropathol Exp Neurol, 75:700–710, 2016.
Rossmeisl J. H. New treatment modalities for brain tumors in dogs and cats, Vet Clin North Am Sm Anim Pract, 44:1013–1038, 2014.
Connolly N. P., Shetty A. C., Stokum J. A., et al. Cros-species transcriptional analysis reveals conserved and host-specific neoplastic processes in mammalian glioma, Sci Rep, 8:1180, 2018.
Song R. B., Vite C. H., Bradley C. E., et al. Postmortem evaluation of 435 cases of intracranial neoplasia in dogs and relationship of neoplasm with breed, age, and body weight, J Vet Intern Med, 27:1143–1152, 2013.
Snyder J. M., Shofer F. S., Van Winkle T. J., et al. Primary intracranial neoplasia in dogs: 173 cases (1986–2003), J Vet Intern Med, 20:669–675, 2006.
Troxel M. T., Vite C. H., Van Winkle T. J., et al. Feline intracranial neoplasia: retrospective review of 160 cases (1985–2001), J Vet Intern Med, 17:850–859, 2003.
Snyder J. M., Lipitz L., Skorupski K. A., et al. Secondary intracranial neoplasia in the dog: 177 cases (1986–2003), J Vet Intern Med, 22:172–177, 2008.
Alves A., Prada J., Almeida J. M., et al. Primary and secondary tumours occurring simultaneously in the brain of a dog, J Small Anim Pract, 47:607–610, 2006.
McGavin M. D., Zachary, James F. (eds) Pathologic basis of veterinary disease. Elsevier Mosby, 2007.
Meuten D. J. (ed) Tumors in domestic animals. Iowa State Press, 2002.
Zaki F. A., Hurvitz A. I. Spontaneous neoplasms of the central nervous system of the cat, J Sm Anim Pract, 17:733–782, 1976.
Dorn C. R., Taylor D. O., Frye F. L., et al. Survey of animal neoplasms in Alameda and Contra Costa Counties, California. I. Methodology and description of cases, J Natl Cancer Inst, 40:295–305, 1968.
McGrath J. T. Intracranial pathology of the dog, Acta Neuropathol (Berl), (Suppl I):3–4, 1962.
Rossmeisl J. H., Pancotto T. E. Intracranial neoplasia and secondary pathological effects. In Platt S, Garosi L, editors: Small animal neurological emergencies, ed 1, London, 2012, Manson Publishing.
Schwartz M., Lamb C. R., Brodbelt D. C., et al. Canine intracranial neoplasia: clinical risk factors for the development of epileptic seizures, J Sm Anim Pract, 52:632–637, 2011.
Bagley R. S., Gavin P. R., Moore M. P., et al.: Clinical signs associated with brain tumors in dogs: 97 cases (1992–1997), J Am Vet Med Assoc, 215:818–819, 1999.
Rossmeisl J. H., Jones J. C., Zimmerman K. L., et al. Survival time following hospital discharge in dogs with palliatively treated brain tumors, J Am Vet Med Assoc, 242:193–198, 2013.
Wood F. D., Pollard R. E., Uerling M. R., et al. Diagnostic imaging findings and endocrine test results in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism that did or did not have neurologic abnormalities: 157 cases (1989–2005), J Am Vet Med Assoc, 231:1081–1085, 2007.
Hu H., Barker A., Harcourt-Brown T., Jeffery N. Systematic Review of Brain Tumor Treatment in Dogs, J Vet Intern Med, 29:1456–1463, 2015.
Anwer C. C., Vernau K. M., Higgins R. J., Dickinson P. J., Sturges B. K., LeCouteur R. A., et al. Magnetic resonance imaging features of intracranial granular cell tumors in six dogs. Vet Radiol Ultrasound, 54:271–277, 2013.
Erik Wisner, Allison Zwingenberger. Atlas Small Animals CT & MRI, 2015.
Boudreau C.E., York D., Higgins R.J., et al.: Molecular signaling pathways in canine gliomas, Vet Comp Oncol e15:133–150, 2017.
Van Meervenne S., Verhoeven P.S., de Vos J., et al.: Comparison between symptomatic treatment and lomustine supplementation in 71 dogs with intracranial, space-occupying lesions, Vet Comp Oncol 12:67–77, 2014.
Kent M.S., Bommarito D., Feldman E., et al.: Survival, neurologic response, and prognostic factors in dogs with pituitary masses treated with radiation therapy and untreated dogs, J Vet Intern Med 21:1027–1033, 2007.
Dolera M., Malfassi, Bianchi C, et al.: Frameless stereotactic radio- therapy alone and combined with temozolamide for presumed canine gliomas, Vet Comp Oncol 16:90–101, 2018.
Fulton, L. The use of lomustine in the treatment of brain masses. Proceedings of the Ninth Annual Veterinary Medical Forum, New Orleans, American College of Veterinary Internal Medicine, 1991
Moirano S. J., Dewey C .W., et al. Survival times in dogs with presumptive intracranial gliomas treated with oral lomustine: A comparative retrospective study (2008-2017). Vet Comp Oncol. 2018.

Новообразования головного мозга. Часть 2

Лечение