Специализированное научно-практическое издания для ветеринарных врачей и студентов ветеринарных ВУЗов.

Авторы: Летуновская А. В., ветеринарный врач-онколог, член Европейского общества ветеринарных онкологов (ESVONC)1, 2. Ветеринарная клиника «Белый Клык». Олейников Д. А., ветеринарный врач-кардиолог, член Европейского общества ветеринарных кардиологов (ESVC)1, 2. ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова».

Продолжение. Начало в №1/2020

Обсуждение

Опухоли сердца являются нечастыми патологиями у собак, их встречаемость, по опубликованным данным, составляет около 0,2%.
Среди опухолей сердца у собак наиболее распространенными являются гемангиосаркома (69% случаев), опухоли основания аорты, лимфома, эктопическая ткань щитовидной железы.
Гораздо реже встречаются меланома, мастоцитома, бластома, мезотелиома, миксома, миксосаркома, мезенхимома, неклассифицируемая опухоль миофибробластного происхождения, фиброма, фибросаркома, рабдомиома, рабдомиосаркома, лейомиома, лейомиосаркома, хондросаркома, остеосаркома, параганглиома, гамартома, липома, опухоль нервных оболочек.
Некоторые из них имеют специфическую локализацию, что облегчает диагностику, однако встречаются и эктопические поражения (гемангиосаркома, локализующаяся в левом предсердии вместо правых отделов).

ПЭКомы – мезенхимальные опухоли, представленные гистологически и иммуногистохимически периваскулярными эпителиоидными клетками (ПЭК), которые являются иммунореактивными к маркерам меланомы (Melan A, HMB-45) и гладкой мышечной ткани (SMA), экспрессируют виментин, рецепторы эстрогена. Типичной структурной характеристикой ПЭКомы является организация отходящих от стенки сосуда клеток, часто инфильтрирующих медию мелких и средних сосудов. Перивазальная популяция клеток в основном имеет овоидную форму, в то время как периферическая – веретенообразную. В обоих случаях в клетках имеется маленькое, расположенное в центре округлое или овальное ядро, иногда встречается полиморфизм. Цитоплазма чаще всего прозрачная или слегка эозинофильная, резко эозинофильной в перинуклеарной зоне она бывает нечасто. Периферическая популяция иногда содержит липидные включения, что позволяет им мимикрировать под липобласты. Часто опухоль имеет липоматозный тип, поскольку состоит из большого количества компонентов жировой ткани (около 70%). Реже встречается ангиоматозный (с преобладанием сосудов) и миоматозный (с содержанием клеток жировой ткани меньше 10%) типы.

Классификация

В медицинской литературе в группу ПЭКом включают ангиомиолипомы, светлоклеточные/«сахарные» опухоли легкого, лимфангиолейомиомы, светлоклеточные миомеланоцитарные опухоли круглой связки матки/серповидной связки печени, брюшно-тазовые саркомы из периваскулярных эпителиоидных клеток (поджелудочная железа, кишечник и прямая кишка, брюшина, матка, влагалище, бедро, сердце, носовая полость, заглазничное пространство). Часто данные опухоли не являются злокачественными, однако в гуманной медицине описано несколько случаев малигнизации неоплазии и системного поражения организма².

Ангиомиолипома – это, как правило, доброкачественная опухоль, в основном характеризующаяся макроскопически одиночным округлым очагом от нескольких миллиметров до 35 см, имеющим гладкую поверхность и отграниченным от окружающей ткани.
Одной из самых опасных форм ангиомиолипомы является ПЭКоматоз (чаще встречается при туберозном склерозе), который начинается с матки и захватывает большое количество окружающих тканей брюшной полости. Данная патология, как правило, не дает метастатического поражения, но возможна малигнизация с мультифокальным поражением.
В ветеринарной литературе опухоли эндотелиальных клеток включают сосудистую гамартому, ангиоматоз, гемангиому, лимфангиому, гемангиосаркому и лимфангиосаркому. Гемангиосаркомы и лимфангиосаркомы часто объединяют в ангиосаркомы. Также описано наличие в этих опухолях фибробластов, перицитов и компонентов гладкой мускулатуры²⁷.

Эпидемиология

Чаще всего ангиомиолипомы (наиболее распространенный тип ПЭКомы, который встречается менее чем в 1% случаев всех опухолей) поражают почки, значительно реже – легкие и крайне редко – другие ткани (печень, кожу, кости, сердце). В гуманной медицине установлено, что наиболее часто данные новообразования встречаются у женщин среднего возраста, однако светлоклеточные миомеланоцитарные опухоли серповидной связки отмечаются преимущественно у девочек от 3 лет до 21 года (средний возраст – 11 лет).

В патогенезе любой опухоли превалирующую роль играют мутации в генном аппарате. В данном случае, поскольку ангиомиолипома связана с комплексом туберозного склероза, в опухолях будут обнаружены характерные изменения^{22, 2}. В первую очередь это мутации зародышевой линии в генах TSC1 или TSC2, расположенных на хромосомах 9q34 и 16p13.3, которые кодируют белки гамартин и туберин соответственно^{21, 2, 23}. Туберин и гамартин взаимодействуют друг с другом и образуют цитоплазматический комплекс²⁵.
Частые потери гетерозиготности вариабельных участков локуса гена TSC2 (16p13, туберин) демонстрируются в наследственных и спорадических ангиомиолипомах. Туберин является членом клеточного сигнального пути и участвует в трансляции РНК (путь mTOR), обеспечивая потенциальную терапевтическую мишень⁵.
Было высказано предположение о том, что белок p53 играет определенную роль в злокачественном прогрессировании ангиомиолипом, так как в нескольких исследованиях была показана мутация p53 исключительно в эпителиоидных клетках ангиомиолипомы^{17, 19}.

Гистологические особенности

Помимо классической картины, были описаны другие, более редкие морфологические варианты, такие как эпителиоидные, атипичные, онкоцитарные, прозрачные и кистозные клетки^{1, 3, 8, 13, 19, 21}.
Классическая гистологическая картина представлена зрелой жировой тканью, гладкомышечными волокнами и толстостенными сосудами различного калибра. Часто опухоль имеет трабекулярное строение и участки гемопоэза. Гладкомышечные волокна представлены веретеновидными или эпителиоидными клетками. Липоматозный компонент состоит из зрелой жировой ткани, но он может содержать вакуолизированные адипоциты, наводящие на мысль о липобластах^{9, 24}.
Сосуды не имеют выраженного эластического компонента. Мышечные клетки мигрируют из стенки сосудов^{1, 9, 13}.
У эпителиоидных ангиомиолипом эпителиоидные клетки обычно характеризуются полигональной формой с прозрачной эозинофильной цитоплазмой и округлыми (до овальных) ядрами с увеличенными везикулами, часто с выраженными ядрышками и различной степенью ядерной атипичности^{1, 3, 9, 13}.

На данный момент даже у человека не разработаны критерии злокачественности ПЭКом ввиду редкой встречаемости данной разновидности опухолей.
Считается, что размер новообразования более 8 см и количество митозов более 1 на 50 ПЗ являются признаками злокачественности. Были описаны метастазирование опухоли и ее инвазия в сосуды.

Иммуногистохимические особенности

Ангиомиолипомы обычно положительны для HMB-45-антитела, выраженного против антигена, который связан с меланосомой^{1, 3, 9, 13}. Также известна положительная реакция на другие меланоцитарные маркеры, такие как HMB-50, Mart-1/Мелан-А, тирозиназа и микрофтальмия-ассоциированный фактор транскрипции^{1, 3, 8, 9, 13, 16, 28}.
Другие маркеры для ангиомиолипомы – CD6319 и CD11720.
Ангиомиолипомы дают вариабельный ответ на гистохимические маркеры таких миоидных структур, как актин гладких мышц (SMA), специфический мышечный актин, десмин и кальпонин^{1, 3, 9, 13}.
Десмин экспрессируется еще реже, а мышечные маркеры менее выражены в эпителиоидных и шпиндельных клетках^{1, 9, 11}.
Около 25% ангиомиолипом экспрессируют рецепторы к эстрогену и прогестерону⁶.
Ангиомиолипомы обычно отрицательны к S100 белкам и к эпителиальным маркерам, таким как цитокератин и эпителиальный мембранный антиген^{1, 3, 9, 13}.

Ультраструктурные особенности

Эпителиоидные клетки в ангиомиолипоме демонстрируют наличие меланогенеза, обусловленного внутрицитоплазматическими, связанными с мембраной плотными тельцами, кристаллоидами или гранулами, которые в свою очередь связаны с премеланосомами¹³. Хотя некоторые шпиндельные клетки имеют свойства гладких мышечных клеток, другие содержат цитоплазматические липидные капли, что указывает на их принадлежность к адипоцитам⁶.

Дифференциальный диагноз

В список дифференциальных диагнозов включены любые новообразования, для которых характерна указанная локализация.
По гистологическим характеристикам следует предполагать карциному, онкоцитому, меланому, саркому, эпителиоидную опухоль периферических нервных оболочек, гепатобластому, гастроинтестинальную стромальную опухоль и гемангиосаркому.
Сочетание мышечных и меланоцитарных маркеров при отсутствии экспрессии цитокератина и эпителиального мембранного антигена позволяет исключить онкоцитому, гемангиосаркому и карциному. Однако некоторые почечные карциномы, представленные двумя морфологическими видами, могут проявлять меланоцитарные маркеры при отсутствии эпителиального мембранного антигена^{1, 15, 18}.
Эозинофильные варианты онкоцитомы и карциномы имеют несколько общих морфологических особенностей с ангиомиолипомой, но их можно дифференцировать по маркеру меланомы и окрашиванию кератинов^{9, 23}.
Первичную опухоль от метастатического поражения можно дифференцировать с помощью маркера HepPar-1 и окрашивания низкомолекулярного кератина.
Менее 40% эпителиоидных ангиомиолипом могут иметь цитоплазматический S100 без ядерного окрашивания, что отличает их от меланомы. В злокачественных меланомах может отсутствовать окрашивание S100, в таких случаях их различия зависят от дополнительных маркеров²⁶.
Гастроинтестинальные опухоли экспрессируют CD117, что является отличием от ангиомиолипом¹. Примечательно то, что меланомы и эозинофильные почечные эпителиальные опухоли также могут экспрессировать CD117^{4, 14}.

Выявленной локализации в клиническом случае, описанном в рамках этой статьи (№2/2020), наиболее соответствуют несколько типов неоплазий: гемангиосаркома, мезотелиома, мезенхимома, миксома, рабдомиома и рабдомиосаркома. Однако менее вероятны из них гемангиосаркома, которая чаще локализуется в правых отделах, рабдомиома и рабдомиосаркома, поражающие внешнюю стенку органа, мезотелиома и миксома, затрагивающие клапанный аппарат сердца. Проведение субэндомиокардиальной биопсии также позволило исключить большинство перечисленных новообразований ввиду наличия в образце ткани адипоцитов без каких-либо клеток иного происхождения. В связи с отсутствием в литературе ранее описанных новообразований периваскулярных эпителиоидных клеток у животных данный диагноз не рассматривался.

Клинические признаки

Клиническая картина периваскулярных опухолей неспецифична, часто опухолевый процесс протекает бессимптомно (в зависимости от размера и локализации новообразований). При лучевой диагностике специфические изменения также отсутствуют. Обычно опухоль представляет собой неоднородное образование, которое активно накапливает контраст.
Для достоверной диагностики необходимо проведение гистологического иммуногистохимического исследования, так как ПЭКомы экспрессируют ряд специфических маркеров.

Лечение

Поскольку большинство ангиомиолипом являются доброкачественными^{1, 3, 12, 13, 18}, пациентам в большинстве случаев следует контролировать новообразование через регулярные интервалы времени с помощью ультразвуковой визуализации¹².
В некоторых ситуациях может потребоваться резекция. Однако были описаны случаи злокачественной трансформации опухоли с эпителиоидным или саркоматозным перерождением¹³.
С целью лечения злокачественной ПЭКомы прибегают к хирургическому ее удалению. Этот же метод является основным для лечения метастатического поражения и рецидивов. Ни химиотерапия, ни лучевая терапия не показали должной эффективности.
Есть данные о попытках гормонотерапии с ограниченным и непродолжительным ответом. Также у человека возможно применение таргетной терапии для ингибирования mTOR, однако на сегодняшний день собрано недостаточное количество материалов для ретроспективного исследования, которое могло бы подтвердить эффективность того или иного метода²⁹.

Список литературы:

Armah H. B., Parwani A. V. Perivascular epithelioid cell tumor. Arch Pathol Lab Med, 133(4): 648–654, 2009.
Astrinidis A., Henske E. P. Tuberous sclerosis complex: linking growth and energy signaling pathways with human disease. Oncogene, 24(50): 7475–7481, 2005.
Aydin H., Magi-Galluzzi C., Lane B. R., et al. Renal angiomyolipoma: clinicopathologic study of 194 cases with emphasis on the epithelioid histology and tuberous sclerosis association. Am J Surg Pathol, 33(2): 289–297, 2009.
Beadling C., Jacobson-Dunlop E., Hodi F. S., et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res, 14(21): 6821–6828, 2008.
Bissler J. J., McCormack F. X., Young L. R., et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med, 358(2): 140–151, 2008.
Colombat M., Boccon-Gibot L., Carton S. An unusual renal angiomyolipoma with morphological lymphangioleiomyomatosis feature and coexpression of oestrogen and progesterone receptors. Virchows Arch, 440(1): 102–104, 2002.
David D'Andrea, Esther Hanspeter, Carolina D'Elia, Thomas Martini and Armin Pycha, Malignant Perivascular Epithelioid Cell Neoplasm (PEComa) of the Pelvis: A Case Report, Urology Case Reports, 6:(36), 2016.
Eble J. N., Amin M. B., Young R. H. Epithelioid angiomyolipoma of the kidney: a report of five cases with a prominent and diagnostically confusing epithelioid smooth muscle component. Am J Surg Pathol, 21(10): 1123–1130, 1997.
Eble J. N., Sauter G., Epstein J. I., Sesterhenn I. A., eds. Pathology and Genetics of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: IARC Press, World Health Organization Classification of Tumors, 2004.
Folpe A. L., McKenney J. K., Li Z., Smith S. J., Weiss S. W. Clear cell myomelanocytic tumor of the thigh. Am J Surg Pathol, 26(6): 809–812, 2002.
Folpe A. L., Mentzel T., Lehr H. A., Fisher C., Balzer B. L., Weiss S. W. Perivascular epithelioid cell neoplasms of soft tissue and gynecologic origin: a clinicopathologic study of 26 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol, 29(12): 1558–1575, 2005.
Hadley D. A., Bryant L. J., Ruckle H. C. Conservative treatment of renal angiomyolipomas in patients with tuberous sclerosis Clin Nephrol, 65(1): 22–27, 2006.
Hornick J. L., Fletcher C. D. M. PEComa: what do we know so far? Histopathology, 48(1): 75–82, 2006.
Huo L., Sugimura J., Tretiakova M. S., et al. C-kit expression in renal oncocytomas and chromophobe renal cell carcinomas. Hum Pathol, 36(3): 62–268, 2005.
Insabato L., De Rosa G., Terracciano L. M., Fazioli F., Di Santo F., Rosai J. Primary monotypic epithelioid angiomyolipoma of bone. Histopathology, 40(3): 286–290, 2002.
Jungbluth A. A., King R., Fisher D. E., et al. Immunohistochemical and reverse transcription-polymerase chain reaction expression analysis of tyrosinase and microphthalmia-associated transcription factor in angiomyolipomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 9(1): 29–34, 2001.
Kawaguchi K., Oda Y., Nakanishi K., et al. Malignant transformation of renal angiomyolipoma: a case report. Am J Surg Pathol, 26(4): 523–529, 2002.
Khan A. N., Boylan C., MacDonald S., et al. Angiomyolipoma kidney. August 31, 2009 (ссылка).
Ma L., Kowalski D., Javed K., Hui P. Atypical angiomyolipoma of kidney in a patient with tuberous sclerosis: a case report with p53 gene mutation analysis. Arch Pathol Lab Med, 129(5): 676–679, 2005.
Makhlouf H. R., Remotti H. E., Ishak K. G. Expression of KIT (CD117) in angiomyolipoma. Am J Surg Pathol, 26(4): 493–497, 2002.
Martignoni G., Pea M., Bonetti F., Brunelli M., Eble J. N. Oncocytoma-like angiomyolipoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 2 cases. Arch Pathol Lab Med, 126(5): 610–612, 2002.
McLendon R. E., Tien R. D. Tuberous sclerosis (Bourneveville’s disease). In: Bigner D. D., McLendon R. E., Bruner J. M., eds. Russell and Rubinstein’s Pathology of Tumors of the Nervous System, 6th ed, London, England: Arnold, 389–393, 1998.
Mete O., Kilicaslan I., Gulluoglu M. G., Uysal V. Can renal oncocytoma be differentiated from its renal mimics? The utility of antimitochondrial, caveolin-1, CD63 and cytokeratin 14 antibodies in the differential diagnosis. Virchows Arch, 447(6): 938–946, 2005.
Plank T. L., Logginidou H., Klein-Szanto A., Henske E. P. The expression of hamartin, the product of the TSC1 gene in normal human tissues and in TSC1- and TSC2-linked angiomyolipomas. Mod Pathol, 12(5): 539–545, 1999.
Plank T. L., Yeung R. S., Henske E. P. Hamartin, the product of the tuberous sclerosis 1 (TSC1) gene, interacts with tuberin and appears to be localized to cytoplasmic vesicles. Cancer Res, 58(21): 4766–4770, 1998.
Rocca P. C., Brunelli M., Gobbo S., et al. Diagnostic utility of S100A1 expression in renal cell neoplasms: an immunohistochemical and quantitative RT-PCR study. Mod Pathol, 20(7): 722–728, 2007.
Weiss S.W., Goldblum J. R. Malignant vascular tumors. In: Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors, 4th edn (eds Weiss S. W. & Goldblum J. R.), pp. 917–54, 970, Mosby, St Louis, 2001.
Zavala-Pompa A., Folpe A. L., Jimenez R. E., et al. Immunohistochemical study of microphthalmia transcription factor and tyrosinase in angiomyolipoma of the kidney, renal cell carcinoma, and renal and retroperitoneal sarcomas: comparative evaluation with traditional diagnostic markers. Am J Surg Pathol, 25(1): 65–70, 2001.
Нечушкина И. В. Пекомы. Онкопедиатрия, 3(4): 267–276, 2016. DOI: 10.15690/onco.v3i4.1630

Опухоль из периваскулярных эпителиоидных клеток (ПЭКома) у собаки. Часть 2