Специализированное научно-практическое издания для ветеринарных врачей и студентов ветеринарных ВУЗов.

Продолжение. Начало в № 1/2022 г.

Автор: Аржаев А. Е., врач ОРИТ Ветеринарной клиники доктора Сотникова, г. Санкт-Петербург.

За последние 2,5 года в стенах Ветеринарной клиники доктора Сотникова были прооперированы 252 пациента (226 собак, 14 кошек) с портосистемными шунтами. В подавляющем числе случаев (231 пациент) техника хирургического вмешательства заключалась в проведении окклюзии с помощью наложения на шунт амероидного констриктора, в остальных 9 случаях – целлофановой полоски.
Среди прооперированных собак с внепеченочными шунтами (212 пациентов) наиболее частыми осложнениями являлись гипогликемия, панкреатит, сепсис, а также некий комплекс неврологических осложнений, который в зарубежной литературе (в зависимости от степени выраженности отклонений) принято обозначать двумя терминами: PAS (англ. postattenuation seizure syndrome) и PANS (англ. postattenuation neurological signs).

Лечение уже развившегося PAS/PANS

Идиопатический характер синдромов не подразумевает конкретики в подходах к лечению и тем более какой-то их стандартизации.

Подход должен быть сосредоточен на оказании поддерживающей терапии и контроле неврологических симптомов с использованием противоэпилептических препаратов (ПЭП), включая бензодиазепины ^{1,2,4,8,13,16-18,21,23,32,45,47}, барбитураты ^{1,2,4,10-13,16-18,21,23,26,32,38,43,47}, пропофол^{12,13,16,21,32,38,47}, альфа-2-агонисты ^38,47 и антагонисты бензодиазепина ⁴⁷.
На данный момент не было проведено никаких проспективных рандомизированных исследований, оценивающих эффективность одного или нескольких ПЭП либо протоколов лечения. В ретроспективном исследовании⁴⁷ с участием 93 собак с PANS ни один препарат не оказался эффективным при оценке краткосрочной выживаемости пациентов и многофакторного анализа. Интерпретация имеющихся данных также затруднена в связи с тем, что идиопатический характер и высокая летальность (как уже было сказано ранее) предрасполагают к применению более агрессивных методов лечения.

Терапия PAS/PANS бензодиазепинами, как упоминалось в разделе об этиопатогенезе, к сожалению, оказалась неэффективной в случае развития генерализованного PAS.

Есть несколько сообщений о лечении PAS с помощью инфузии пропофола с постоянной скоростью ^{12,16,32,38,41,47}. Однако также было высказано предположение о том, что использование пропофола может быть связано лишь с устранением внешних признаков проявлений судорожной активности, но не может останавливать судорожную активность мозга.
Это предположение основано на том, что не проводилось четкой регистрации электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Тем не менее, учитывая неплохую выживаемость пациентов, которым пропофол применялся с целью контроля генерализованного судорожного синдрома, а также тот факт, что пропофол все чаще применяется в гуманной и ветеринарной медицине для контроля рефрактерного эпилептического статуса, можно смело рекомендовать его при наличии у животных генерализованной формы PAS.
До появления первых сообщений об использовании пропофола в случаях возникновения рефрактерной к бензодиазепинам судорожной активности применялись барбитураты, а именно фенобарбитал и тиопентал. Лечение фенобарбиталом показало смешанные, но в основном положительные результаты ^{2,10,11,13,17,18,26,41}. Опубликованы некоторые данные и по применению леветирацетама при PAS с терапевтической целью ⁴¹, однако 8 из 9 собак, получавших леветирацетам, параллельно получали фенобарбитал или пропофол. Лечение PANS леветирацетамом также не было существенно связано с улучшением краткосрочной выживаемости в более позднем исследовании ⁴⁷.

Эволюция нашего подхода к профилактике и лечению PAS/PANS, собственная теория этиопатогенеза

В первоначальный период в своей практике мы подходили к терапии этих пациентов с позиции классической терапии ГЭ, что привело, как и следовало ожидать, к негативным последствиям.

После ознакомления со статьями по поводу применения леветирацетама и его спорной эффективности сотрудники нашей клиники с целью профилактики PAS стали применять препарат «Кеппра» в стандартной дозировке 20 мг/кг, 3 раза в сутки за 5–7 дней до оперативного вмешательства. Ожидаемого эффекта достичь не удалось – частота встречаемости и выраженность симптомов PAS не изменились, что коррелирует с опубликованным позднее крупным исследованием 45. Летальность пациентов с PAS составила 100% – 7 из 7 пациентов погибли.
После этого одному из пациентов в предоперационный период был эмпирически назначен фенобарбитал. У данного 6-летнего животного в послеоперационном периоде выявились отклонения неврологического статуса, проявлявшиеся выраженным оглушением, граничащим со ступором, атаксией и неамбулаторным тетрапарезом. Спустя 3 дня у пациента возникли генерализованные клонико-тонические судороги, которые в условиях ОРИТ были купированы применением диазепама и пропофола. Неврологический статус животного после судорог постепенно нормализовался полностью в течение последующих 10–14 дней. Этот пациент с PAS стал первым, кто дожил до выписки в условиях ОРИТ нашей клиники.

Впоследствии было принято решение всем пациентам, входящим в группу риска по PANS и PAS, c опытной целью назначать фенобарбитал в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки не менее чем за 7 дней до хирургического вмешательства.

В эту группу уже вошли 14 животных, которые затем были прооперированы по поводу единичного внепеченочного портосистемного шунта. Все 14 пациентов были в дальнейшем выписаны в удовлетворительном состоянии. В 3 из 14 случаев в послеоперационном периоде возник судорожный синдром, проявлявшийся генерализованными клонико-тоническими судорогами, в 2 случаях наблюдались фокальные припадки. В остальных 9 случаях обнаружился неврологический дефицит различной степени выраженности: от легкого оглушения и атаксии до оглушения, граничившего со ступором, выраженной атаксии, неамбулаторного тетрапареза. Тем не менее все 14 пациентов были выписаны, и их состояние на повторном приеме у врача спустя 2 месяца после хирургического вмешательства оценивалось как удовлетворительное.
Во всей этой истории не хватает одного: теоретического обоснования эффективности фенобарбитала как минимум с точки зрения физиологии.

Таблица 4. Продолжительность госпитализации.

Таблица 5. Неврологические осложнения и летальность в группе пациентов с применением фенобарбитала и без его использования.

Гипотеза автора статьи о профилактике постлигатурного судорожного синдрома

Немного теории: в норме из глутамата (медиатора возбуждения) постоянно синтезируется ГАМК (медиатор торможения). При наличии у пациента врожденного портосистемного шунта из глутамата (путем связывания с аммиаком) синтезируется глутамин, который, в свою очередь, не может приводить к синтезу ГАМК. В итоге у пациента возникает недостаток глутамата (медиатора возбуждения) и такой же недостаток ГАМК (медиатора торможения). Вероятно, у молодых пациентов судороги возникают на фоне именно недостатка ГАМК, а у возрастных пациентов наблюдается симптоматика, связанная с преобладающим торможением на фоне недостатка глутамата. Это также связано с тем, что при гепатоэнцефалопатии со временем у животных увеличивается количество рецепторов ГАМК, что и объясняет адаптацию возрастных животных.
После закрытия шунта, вероятно, происходит резкий рост уровня глутамата, что провоцирует судорожную симптоматику у послеоперационных пациентов. Фенобарбитал же в свою очередь повышает чувствительность рецепторов к ГАМК, которая, возможно, и нивелирует резкий рост глутамата.
Опираясь на эту теорию можно предположить, что профилактика постлигатурного судорожного синдрома показана для пациентов, находящихся в группах с риском развития PAS/PANS. С целью профилактики можно использовать фенобарбитал, поскольку он влияет на звенья патогенеза, предполагаемого автором статьи.

Данная теория, во-первых, дает представление о том, что симптоматика у возрастных пациентов отличается от молодых, а во-вторых, объясняет тот факт, что фенобарбитал профилактирует развитие PAS, не снижая при этом частоту встречаемости PANS.

На данный момент проблема подтверждения гипотезы, высказанной автором статьи, заключается в отсутствии стандартизированного подхода к контролю уровня глутамата и ГАМК в крови/ЦНС.

Отдельную благодарность хотелось бы выразить группе авторов, обеспечивших систематический обзор всех статей на эту тему за последние 30 лет (до 27 сентября 2021 года мне приходилось получать доступ ко всем этим исследованиям самостоятельно).

Список литературы:

Mathews K, Gofton N. Congenital extrahepatic portosystemic shunt occlusion in the dog: gross observations during surgical correction. J Am Anim Hosp Assoc. 1988; 24: 387-394.
Hardie EM, Kornegay JN, Cullen JM. Status epilepticus after ligation of portosystemic shunts. Vet Surg. 1990; 19(6): 412- 417.
Hardie E, Kornegay JN, Cullen JM. Successful treatment of status epilepticus following operation for portosystemic shunt. Vet Surg. 1990; 44: 67.
Matushek K, Bjorling D, Mathews K. Generalized motor seizures after portosystemic shunt ligation in dogs: five cases (1981-1988). J Am Vet Med Assoc. 1990; 196(12): 2014-2017.
Komtebedde J, Forsyth SF, Breznock EM, Koblik PD. Intrahepatic portosystemic venous anomaly in the dog perioperative management and complications. Vet Surg. 1991; 20(1): 37-42.
Hottinger HA, Walshaw R, Hauptman JG. Long-term results of complete and partial ligation of congenital portosystemic shunts in dogs. Vet Surg. 1995; 24(4): 331-336.
Simpson KW, Meyer DJ, Boswood A, White RN, Maskell IE. Iron status and erythrocyte volume in dogs with congenital portosystemic vascular anomalies. J Vet Intern Med. 1997; 11(1): 14-19.
Tobias KM, Besser TE. Evaluation of leukocytosis, bacteremia, and portal vein partial oxygen tension in clinically normal dogs and dogs with portosystemic shunts. J Am Vet Med Assoc. 1997; 211(6): 715-718.
White RN, Burton CA, McEvoy FJ. Surgical treatment of intrahepatic portosystemic shunts in 45 dogs. Vet Rec. 1998; 142(14): 358-365.
Youmans KR, Hunt GB. Cellophane banding for the gradual attenuation of single extrahepatic portosystemic shunts in eleven dogs. Aust Vet J. 1998; 76(8): 531-537.
Hunt GB, Hughes J. Outcomes after extrahepatic portosystemic shunt ligation in 49 dogs. Aust Vet J. 1999; 77(5): 303-07.
Heldmann E, Holt DE, Brockman DJ, Brown DC, Perkowski SZ. Use of propofol to manage seizure activity after surgical treatment of portosystemic shunts. J Small Anim Pract. 1999; 40(12): 590-594.
Tisdall PLC, Hunt GB, Youmans KR, Malik R. Neurological dysfunction in dogs following attenuation of congenital extrahepatic portosystemic shunts. J Small Anim Pract. 2000; 41(12): 539-546.
Wolschrijn CF, Mahapokai W, Rothuizen J, Meyer HP, van Sluijs FJ. Gauged attenuation of congenital portosystemic shunts: results in 160 dogs and 15 cats. Vet Q. 2000; 22(2): 94-98.
Murphy ST, Ellison GW, Long M, Van Gilder J. A comparison of the ameroid constrictor versus ligation in the surgical management of single extrahepatic portosystemic shunts. J Am Anim Hosp Assoc. 2001; 37(4): 390-396.
Yool DA, Kirby BM. Neurological dysfunction in three dogs and one cat following attenuation of intrahepatic portosystemic shunts. J Small Anim Pract. 2002; 43(4): 171-176.
Connery NA, McAllister H, Skelly C, Pawson P, Bellenger CR. Cellophane banding of congenital intrahepatic portosystemic shunts in two Irish wolfhounds. J Small Anim Pract. 2002; 43(8): 345-349.
Hurn SD, Edwards GA. Perioperative outcomes after three different single extrahepatic portosystemic shunt attenuation techniques in dogs: partial ligation, complete ligation and ameroid constrictor placement. Aust Vet J. 2003; 81(11): 666-670.
Winkler JT, Bohling MW, Tillson DM, Wright JC, Ballagas AJ. Portosystemic shunts: diagnosis, prognosis, and treatment of 64, cases (1993-2002). J Am Anim Hosp Assoc. 2003; 39(2): 169-185.
Kummeling A, Van Sluijs FJ, Rothuizen J. Prognostic implications of the degree of shunt narrowing and of the portal vein diameter in dogs with congenital portosystemic shunts. Vet Surg. 2004; 33(1): 17-24.
Hunt GB, Kummeling A, Tisdall PLC, et al. Outcomes of cellophane banding for congenital portosystemic shunts in 106 dogs and 5 cats. Vet Surg. 2004; 33(1): 25-31.
Kyles AE, Gregory CR, Adin CA. Re-evaluation of a portocaval venograft without an ameroid constrictor as a method for controlling portal hypertension after occlusion of intrahepatic portocaval shunts in dogs. Vet Surg. 2004; 33(6): 691-698.
Mehl ML, Kyles AE, Hardie EM, et al. Evaluation of ameroid ring constrictors for treatment for single extrahepatic portosystemic shunts in dogs: 168 cases (1995-2001). J Am Vet Med Assoc. 2005; 226(12): 2020-2030.
Lee KCL, Lipscomb VJ, Lamb CR, Gregory SP, Guitian J, Brockman DJ. Association of portovenographic findings with outcome in dogs receiving surgical treatment for single congenital portosystemic shunts: 45 cases (2000-2004). J Am Vet Med Assoc. 2006; 229(7): 1122-1129.
Frankel D, Seim H, MacPhail C, Monnet E. Evaluation of cellophane banding with and without intraoperative attenuation for treatment of congenital extrahepatic portosystemic shunts in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2006; 228(9): 1355-1360.
Mehl ML, Kyles AE, Case JB, Kass PH, Zwingenberger A, Gregory CR. Surgical management of left-divisional intrahepatic portosystemic shunts: outcome after partial ligation of, or ameroid ring constrictor placement on, the left hepatic vein in twenty-eight dogs (1995-2005). Vet Surg. 2007; 36(1): 21-30.
Landon BP, Abraham LA, Charles JA. Use of transcolonic portal scintigraphy to evaluate efficacy of cellophane banding of congenital extrahepatic portosystemic shunts in 16 dogs. Aust Vet J. 2008; 86(5): 169-179.
Worley DR, Holt DE. Clinical outcome of congenital extrahepatic portosystemic shunt attenuation in dogs aged five years and older: 17 cases (1992-2005). J Am Vet Med Assoc. 2008; 232(5): 722-727.
Doran IP, Barr FJ, Hotston Moore A, Knowles TG, Holt PE. Liver size, bodyweight, and tolerance to acute complete occlusion of congenital extrahepatic portosystemic shunts in dogs. Vet Surg. 2008; 37(7): 656-662.
Torisu S, Washizu M, Hasegawa D, Orima H. Measurement of brain trace elements in a dog with a portosystemic shunt: relation between hyperintensity on T1-weighted magnetic resonance images in lentiform nuclei and brain trace elements. J Vet Med Sci. 2008; 70(12): 1391-1393.
Cariou MP, Lipscomb VJ, Hughes D, Brodbelt D, Brockman DJ. Plasma lactate concentrations and blood gas values in dogs undergoing surgical attenuation of a single congenital portosystemic shunt. Vet Rec. 2009; 165(8): 226-229.
Gommeren K, Claeys S, de Rooster H, Hamaide A, Daminet S. Outcome from status epilepticus after portosystemic shunt attenuation in 3 dogs treated with propofol and phenobarbital. J Vet Emerg Crit Care. 2010; 20(3): 346-351.
Seki M, Asano K, Sakai M, et al. Serum hyaluronic acid in dogs with congenital portosystemic shunts. J Small Anim Pract. 2010; 51(5): 260-263.
Fryer KJ, Levine JM, Peycke LE, Thompson JA, Cohen ND. Incidence of postoperative seizures with and without levetiracetam pretreatment in dogs undergoing portosystemic shunt attenuation. J Vet Intern Med. 2011; 25(6): 1379-1384.
Lee KCL, Winstanley A, House J V, et al. Association between hepatic histopathologic lesions and clinical findings in dogs undergoing surgical attenuation of a congenital portosystemic shunt: 38 cases (2000-2004). J Am Vet Med Assoc. 2011; 239(5): 638- 645.
Weisse C, Berent AC, Todd K, Solomon JA, Cope C. Endovascular evaluation and treatment of intrahepatic portosystemic shunts in dogs: 100 cases (2001-2011). J Am Vet Med Assoc. 2014; 244(1): 78-94.
Kraun MB, Nelson LL, Hauptman JG, Nelson NC. Analysis of the relationship of extrahepatic portosystemic shunt morphology with clinical variables in dogs: 53 cases (2009-2012). J Am Vet Med Assoc. 2014; 245(5): 540-549.
Heidenreich DC, Giordano P, Kirby BM. Successful treatment of refractory seizures with phenobarbital, propofol, and medetomidine following congenital portosystemic shunt ligation in a dog. J Vet Emerg Crit Care. 2016; 26(6): 831-836.
Brunson BW, Case JB, Ellison GW, et al. Evaluation of surgical outcome, complications, and mortality in dogs undergoing preoperative computed tomography angiography for diagnosis of an extrahepatic portosystemic shunt: 124 cases (2005-2014). Can Vet J. 2016; 57(1): 59-64.
Case JB, Marvel SJ, Stiles MC, et al. Outcomes of cellophane banding or percutaneous transvenous coil embolization of canine intrahepatic portosystemic shunts. Vet Surg. 2018; 47: O59-O66.
Strickland R, Tivers MS, Adamantos SE, Harcourt-Brown TR, Fowkes RC, Lipscomb VJ. Incidence and risk factors for neurological signs after attenuation of single congenital portosystemic shunts in 253 dogs. Vet Surg. 2018; 47(6): 745-755.
Van den Bossche L, van Steenbeek FG, Weber MF, et al. Genome-wide based model predicting recovery from portosystemic shunting after liver shunt attenuation in dogs. J Vet Intern Med. 2018; 32(4): 1343-1352.
Tivers MS, Lipscomb VJ, Bristow P, Brockman DJ. Intrahepatic congenital portosystemic shunts in dogs: short- and long-term outcome of suture attenuation. J Small Anim Pract. 2018; 59(4): 201-210.
Wallace ML, MacPhail CM, Monnet E. Incidence of postoperative neurologic complications in pugs following portosystemic shunt attenuation surgery. J Am Anim Hosp Assoc. 2018; 54(1): 46-49.
Traverson M, Lussier B, Huneault L, Gatineau M. Comparative outcomes between ameroid ring constrictor and cellophane banding for treatment of single congenital extrahepatic portosystemic shunts in 49 dogs (1998-2012). Vet Surg. 2018; 47(2): 179-187.
Mullins RA, Sanchez Villamil C, de Rooster H, et al. Effect of prophylactic treatment with levetiracetam on the incidence of postattenuation seizures in dogs undergoing surgical management of single congenital extrahepatic portosystemic shunts. Vet Surg. 2019; 48(2): 164-172.
Mullins RA, Sanchez Villamil C, Selmic LE, et al. Prognostic factors for short-term survival of dogs that experience postattenuation seizures after surgical correction of single congenital extrahepatic portosystemic shunts: 93 cases (2005-2018). Vet Surg. 2020; 49(5): 958-970.
Otomo A, Singh A, Jeong J, et al. Long-term clinical outcomes of dogs with single congenital extrahepatic portosystemic shunts attenuated with thin film banding or ameroid ring constrictors. Vet Surg. 2020; 49(3): 436-444.
Vallarino N, Pil S, Devriendt N, et al. Diagnostic value of blood variables following attenuation of congenital extrahepatic portosystemic shunt in dogs. Vet Rec. 2020; 187(7): 48.
Matiasovic M, Chanoit GPA, Meakin LB, Tivers MS. Outcomes of dogs treated for extrahepatic congenital portosystemic shunts with thin film banding or ameroid ring constrictor. Vet Surg. 2020; 49(1): 160-171.
Aronson LR, Gacad RC, Kaminsky-Russ K, Gregory CR, Mullen KD. Endogenous benzodiazepine activity in the peripheral and portal blood of dogs with congenital portosystemic shunts. Vet Surg. 1997; 26(3): 189-194.
Gow AG, Marques AIC, Yool DA, Duncan A, Mellanby RJ. Whole blood manganese concentrations in dogs with congenital portosystemic shunts. J Vet Intern Med. 2010; 24(1): 90-96.
Hazell AS, Desjardins P, Butterworth RF. Chronic exposure of rat primary astrocyte cultures to manganese results in increased binding sites for the “peripheral-type” benzodiazepine receptor ligand 3H-PK 11195. Neurosci Lett. 1999; 271(1): 5-8.
Torisu S, Washizu M, Hasegawa D, Orima H. Brain magnetic resonance imaging characteristics in dogs and cats with congenital portosystemic shunts. Vet Radiol Ultrasound. 2005; 46(6): 447-451.
Tivers MS, Handel I, Gow AG, Lipscomb VJ, Jalan R, Mellanby RJ. Hyperammonemia and systemic inflammatory response syndrome predicts presence of hepatic encephalopathy in dogs with congenital portosystemic shunts. PLoS One. 2014; 9(1): e82303.
Or M, Peremans K, Martlé V, et al. Regional cerebral blood flow assessed by single photon emission computed tomography (SPECT) in dogs with congenital portosystemic shunt and hepatic encephalopathy. Vet J. 2017; 220: 40-42.
Holford AL, Tobias KM, Bartges JW, Johnson BM. Adrenal response to adrenocorticotropic hormone in dogs before and after surgical attenuation of a single congenital portosystemic shunt. J Vet Intern Med. 2008; 22(4): 832-838.
Jalan R, Shawcross D, Davies N. The molecular pathogenesis of hepatic encephalopathy. Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35(8): 1175-1181.
Williams A, Gow A, Kilpatrick S, et al. Astrocyte lesions in cerebral cortex and cerebellum of dogs with congenital ortosystemic shunting. J Vet Sci. 2020; 21(3): e44.
Wallace ML, Ellison GW, Giglio RF, et al. Gradual attenuation of a congenital extrahepatic portosystemic shunt with a self-retaining polyacrylic acid-silicone device in 6 dogs. Vet Surg. 2018; 47(5): 722-728.
Moore SA, Muñana KR, Papich MG, Nettifee-Osborne J. Levetiracetam pharmacokinetics in healthy dogs following oral administration of single and multiple doses. Am J Vet Res. 2010; 71(3): 337-341.
Moore S, Muñana KR, Papich MG, Nettifee-Osborne JA. The pharmacokinetics of levetiracetam in healthy dogs concurrently receiving phenobarbital. J Vet Pharmacol Ther. 2011; 34(1): 31-34.
Muñana KR, Nettifee-Osborne JA, Papich MG. Effect of chronic administration of phenobarbital, or bromide, on pharmacokinetics of levetiracetam in dogs with epilepsy. J Vet Intern Med. 2015; 29(2): 614-619.
Berent A, Tobias KM. Hepatic vascular anomalies. In: SA Johnston, KM Tobias, eds. Veterinary Surgery: Small Animal. 2nd ed. Elsevier Saunders; 2018:1852-1886.
Janus P Ong, Anjana Aggarwal, Derk Krieger, Kirk A Easley, Matthew T Karafa et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med. 2003 Feb 15; 114(3):188-93
Majed Odeh, Edmond Sabo, Isaac Srugo, Arie Oliven. Relationship between tumor necrosis factor-alpha and ammonia in patients with hepatic encephalopathy due to chronic liver failure. Am J Med. 2005; 37(8):603-12.
M Zandvliet, J Rothuizen.Transient hyperammonemia due to urea cycle enzyme deficiency in Irish wolfhounds. J Vet Intern Med/ Mar-Apr 2007;21(2):215-8
M Odeh. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: the tumour necrosis factor-alpha theory, 2007.
Rhiannon Strickland, Michael S Tivers, Robert C Fowkes, Victoria J Lipscomb. Incidence and risk factors for neurological signs after attenuation of a single congenital portosystemic shunt in 50 cats, 2020.

Неврологические осложнения после окклюзии портосистемных шунтов. Обзор опубликованных данных и собственный клинический опыт. Часть 2

Лечение уже развившегося PAS/PANS

Эволюция нашего подхода к профилактике и лечению PAS/PANS, собственная теория этиопатогенеза

Гипотеза автора статьи о профилактике постлигатурного судорожного синдрома