Неврологические осложнения после окклюзии портосистемных шунтов. Обзор опубликованных данных и собственный клинический опыт. Часть 1

За последние 2,5 года в стенах Ветеринарной клиники доктора Сотникова были прооперированы 252 пациента (241 собака, 11 кошек) с портосистемными шунтами. В подавляющем числе случаев (243 пациента) техника хирургического вмешательства заключалась в проведении окклюзии с помощью наложения на шунт амероидного констриктора, в остальных 9 случаях – целлофановой полоски.

Среди прооперированных собак с внепеченочными шунтами (227 пациентов) наиболее частыми осложнениями являлись гипогликемия, панкреатит, сепсис, а также некий комплекс неврологических осложнений, который в зарубежной литературе (в зависимости от степени выраженности отклонений) принято обозначать двумя терминами: PAS (англ. postattenuation seizure syndrome) и PANS (англ. postattenuation neurological signs). Термином PAS обозначают симптоматику, ассоциированную с проявлением судорожного синдрома в послеоперационном периоде, термином PANS – любые отклонения неврологического статуса пациента в послеоперационном периоде, не связанные с гепатоэнцефалопатией. Сама по себе природа гепатоэнцефалопатии (ГЭ) является предметом для споров между ветеринарными специалистами. Значительную роль в развитии ГЭ принято отдавать токсическому действию аммиака. Аммиак выделяется при расщеплении белков, аминокислот, пуринов и пиримидинов. Около половины аммиака, поступающего из кишечника, синтезируется бактериями, а оставшаяся часть является продуктом обмена белков и глутамина. Нарушение цикла мочевины ведет к развитию энцефалопатии. Уменьшение количества мочевины в крови может служить показателем развивающейся гепатоэнцефалопатии. Согласно литературным данным, повышенный уровень аммиака в крови наблюдается у 90% пациентов с ГЭ. Содержание его в головном мозге также может быть увеличено. При пероральном получении солей аммония у некоторых больных может развиться гепатоэнцефалопатия.    

Сама по себе гипераммониемия связана со снижением проведения возбуждения в ЦНС. При ГЭ основные механизмы действия аммиака заключаются в прямом воздействии на мембраны нейронов или на постсинаптическое торможение и в опосредованном нарушении функций нейронов в результате влияния на глутаматергическую систему. Однако у ряда пациентов с признаками гепатоэнцефалопатии, связанной с наличием у них врожденного портосистемного шунта, не отмечалось наличия гипераммониемии^63,64, более того, пациенты с дефицитом фермента цикла мочевины при высокой концентрации аммиака в крови не демонстрируют признаки классической ГЭ⁶⁵. Также было установлено несовершенство корреляции уровня аммиака и степени выраженности симптомов ГЭ⁶⁶. Отсутствие положительной динамики у пациентов с проявлениями PAS и PANS при проведении стандартного лечения гепатоэнцефалопатии подтверждает тот факт, что данные состояния развиваются по альтернативному сценарию, нежели ГЭ⁶⁷ . Согласно литературным данным, это создает множество проблем для врачей интенсивной терапии и ассоциировано с достаточно высокой смертностью пациентов (по разным данным от 20⁴⁰ до 100%³⁴). Вероятно, данный факт в основном связан с непониманием патогенеза развития PAS и PANS.

Этиопатогенез

Есть несколько основных теорий об этиопатогенезе данного состояния.

Согласно первой теории, в качестве основной причины предполагается снижение системных концентраций эндогенных бензодиазепинов. Это предположение имеет много общего с гипотезой, высказанной автором в конце статьи.

 По мнению ряда авторов, данная теория не может объяснить возникновение PANS после частичного лигирования шунта^{1,2,4,9,13,15,16,18,19,43,46} или в результате его поэтапного закрытия с помощью амероидного констриктора.

Автор статьи полагает, что в Ветеринарной клинике доктора Сотникова накоплено недостаточно данных для утверждения факта развития PANS за счет частичного или постепенного снижения концентраций эндогенных бензодиазепинов. Тем не менее некоторые результаты терапии бензодиазепинами, которых оказалось недостаточно для контроля PAS и PANS в монорежиме, свидетельствуют не в пользу данной теории^{2,13,17,18,32}. 

К сожалению, специалисты клиники не располагают возможностью отслеживать концентрацию эндогенных бензодиазепинов в ликворе, поэтому поделиться собственными наблюдениями на этот счет (несмотря на приличную выборку клинических случаев) не представляется возможным.

Вторая теория основывается на предположении о том, что к развитию данных синдромов приводит наличие у животного сопутствующего заболевания головного мозга^2,13,44. Согласно информации, полученной из небольших ретроспективных обзоров², пациенты, у которых в предоперационном периоде был отмечен некий неврологический дефицит, а впоследствии развились PAS и PANS, весьма положительно отвечали на стандартную терапию гепатоэнцефалопатии. Однако состав ликвора у двух из трех собак показал признаки незначительного неспецифического воспаления^2,4, которое являлось следствием длительных судорог, а у третьей собаки и вовсе был в норме¹. Аутопсийные исследования^{4,20,23,39,44} также не пролили свет на этиологию PAS и PANS, поскольку не было выявлено признаков наличия гидроцефалии при вскрытии пациентов одной группы и признаков некротического энцефалита у животных из другой группы (собак породы мопс)⁴⁴.

Согласно третьей теории, основным триггером является наличие у пациентов приобретенной энцефалопатии. Причиной тому могут служить три состояния: гипертензия, интраоперационная гипотензия, а также гипоксия/гипоксемия. Однако у четырех пациентов, у которых велась регистрация артериального давления во время проявления постлигатурного судорожного синдрома (англ. postligation seizure syndrome), показатели измерений были в пределах референсных значений^2,32.

Интраоперационная гипотензия гипотетически имеет основания для развития последующих патологических изменений головного мозга вследствие вторичной ишемии и некроза нейронов, но ретроспективная оценка групп пациентов, испытавших и не испытавших интраоперационную гипотензию, не выявила статистически важной корреляции (встречаемость PAS/PANS – 8,4% против 7,4% соответственно)³⁹. 

Поражения головного мозга гипоксической природы, зафиксированные в двух небольших ретроспективных обзорах, скорее, говорят о вторичном повреждении, чем о гипоксии/гипоксемии, лежащей в основе развития данной патологии^2,4. 

В практике специалистов нашей клиники были отмечены поражения гипоксической природы, обнаруженные при МРТ-исследовании у 4 из 20 пациентов (всего исследование проводилось 5 раз), однако данные поражения, очевидно, были вторичными.

Четвертая теория тоже весьма предсказуема и рассматривает в основе развития PAS/PANS периоперационные гипогликемии. Исходя из того, что гипогликемия – одно из наиболее встречаемых осложнений, кажется рациональным предположить ее роль в основе патогенеза пресловутых PAS/PANS^1,2,4,46,47. Однако при ретроспективной оценке 75 пациентов с послеоперационными судорогами46 было выявлено, что уровень глюкозы крови (УГК) у 91,9% пациентов был более 3,3 ммоль/л (референсные значения составляют в среднем 3,0–8,0 ммоль/л). Также есть как минимум 4 сообщения о пациентах с PAS, получавших инфузию декстрозы с постоянной скоростью и имевших на момент проявления симптоматики нормальный УГК. Симптомы PAS могут прогрессировать вне зависимости от коррекции гликемического статуса, поэтому данная теория тоже не нашла своего подтверждения^{1,4,10-13,16,17,32,38,39,44,46}. 

Согласно нашим данным, УГК пациентов, которые столкнулись с PAS в предоперационном периоде на момент хирургического вмешательства и после него, оставался в пределах референсных значений, за исключением одного пациента, судороги у которого развились, тем не менее, на фоне нормогликемии. 

Пятая теория – электролитные нарушения. Различные степени нарушения концентраций электролитов были выявлены у ограниченного числа собак во время проявления PAS^2,4,16,25,47. Сообщалось о концентрациях общего кальция от низких до нормальных уровней, по крайней мере, у семи собак, у которых развился PAS, однако ионизированная гипокальциемия была подтверждена только у одной собаки в серии опубликованных случаев^2,13,16. Некоторые эпизоды электролитных нарушений были связаны с низкой концентрацией общего кальция, однако внутривенное введение кальция не купировало приступов^2,13. Также у некоторых пациентов была выявлена гипокалиемия различной степени тяжести, коррекция которой не привела к нормализации их состояния^2,16,46,47. Более того, в большинстве сообщений о случаях PAS отмечалось, что отклонения неврологического статуса у пациентов происходили при нормальном электролитном составе крови^{12,32,38,46,47}. 

В нашем случае у пациентов электролитный состав крови чаще всего был в норме либо имел клинически незначимые отклонения.

К шестой теории относят представление о том, что причиной PAS/PANS может служить развивающаяся у пациентов портальная гипертензия. Однако было опубликовано несколько сообщений о проявлении PANS в тех случаях, когда производилось интраоперационное измерение портального давления и были соблюдены все рекомендации по лигированию/перекрытию шунта^{1,2,4,10-12,17,41}. У одной пораженной собаки давление в воротной вене, которое измерялось с помощью катетера, установленного in situ в тощей кишке, постоянно находилось в пределах нормы (норма – 5–10 мм рт. ст.). Никаких доказательств наличия портальной гипертензии не было обнаружено у двух пораженных собак, которым была проведена повторная целиотомия на фоне PAS^2,4. Также имеется сообщение о сохранении PANS после удаления лигатуры с целью лечения сопутствующей послеоперационной портальной гипертензии¹¹ и еще одно сообщение о развитии PANS после удаления лигатуры¹⁰. Аутопсия двух других собак не подтвердила данных о наличии у них портальной гипертензии¹.

Интраоперационное измерение давления в портальной вене в нашем случае производилось лишь у двух пациентов с послеоперационными симптомами PAS/PANS. Его результаты находились в пределах референтных значений.

Согласно седьмой теории, в основе природы PAS/PANS может лежать инфекционное заболевание. Всего у двух животных было проведено серологическое исследование на наличие чумы плотоядных, а у одной из собак – бактериологическое исследование ликвора². Все результаты были отрицательными.

У наших пациентов, столкнувшихся с проблемой послеоперационных судорог, не подозревались основные вирусные инфекционные заболевания, эндемичные для нашего региона, также эти животные были вне подозрений по поводу бактериальных инфекций ЦНС.

Факторы риска

Несмотря на то что ни одна из теорий об этиопатогенезе интересующего нас состояния не подтвердилась, удалось выделить вполне объективные факторы риска развития PAS/PANS. Разберем каждый из них в отдельности.

Первый фактор риска – выраженные признаки гепатоэнцефалопатии в предоперационном периоде. В одном ретроспективном исследовании⁴¹ с участием 253 собак наличие ГЭ непосредственно перед операцией было фактором риска развития PANS (соотношение шансов [OR] 2,704, CI 1,057–6,922) и PAS (OR 3,538, CI 1,013–12,363). Заранее зная о риске влияния данного фактора на исход операции, специалисты нашей клиники перед хирургическим вмешательством проводят практически всем животным необходимые манипуляции с целью нормализации их состояния. Лишь один пациент, у которого развился постлигатурный судорожный синдром, был прооперирован до нормализации неврологического статуса. Данное обстоятельство было следствием того, что стандартными методами стабилизировать состояние этого пациента не удалось, а ухудшение его состояния прогрессировало, несмотря на прилагаемые методы интенсивной терапии. 

Второй фактор риска – возраст пациента. В недавнем исследовании увеличение возраста было определено как фактор риска развития PANS (OR 1,476, CI 1,223–1,780) и PAS (OR 1,364, CI 1,082–1,720)⁴¹, что подтверждает результаты наблюдений нескольких предыдущих исследователей^{2,4, 13,23,41,44,46,47}.

Все наши пациенты, у которых развились PAS/PANS, были в возрасте старше 3,5 лет.

Третий фактор риска – морфология шунта. Не было выявлено статистически значимой разницы между группами пациентов с внепеченочными (частота встречаемости PAS/PANS 0–18,2%)^{1,2,4,7,10,11,13,15,18,19,23,25,27-29,31,32,34,37,39,41,44-46,48-50} и внутрипеченочными (частота встречаемости PAS/PANS 0–14,3%)^{7,9,19,22,26,40,41,43} шунтами. Тем не менее было обнаружено, что важную роль может играть морфология внепеченочного шунта. Так, в одном ретроспективном исследовании было выявлено, что собаки с портоазигональными шунтами подвергаются большему риску развития PANS, чем собаки с портокавальными шунтами¹³. Однако животные с портоазигональными шунтами, как правило, были старше на момент постановки диагноза, чем животные с портокавальными шунтами, и, возможно, основным фактором стал именно возраст пациентов, а не субморфология шунта. 

В нашем случае из 20 пациентов с PAS/PANS только у двух пациентов шунт был портоазигональным, а у остальных 18 – портокавальным.

Таблица 1. Частота встречаемости послеоперационных осложнений и летальность пациентов.

Таблица 2. Виды послеоперационных осложнений и летальность пациентов (внепеченочные шунты).

Таблица 3. Виды послеоперационных осложнений и летальность пациентов (шунты внутрипеченочные).

• выбор концепции хирургического лечения шунта (частичное/неполное или полное лигирование – использование амероидного констриктора или целлофановой полоски);
• наличие в предоперационном периоде неврологических симптомов или судорожного синдрома, не ассоциированного с гепатоэнцефалопатией;
• длительность хирургического вмешательства и анестезии;
• изменения натриемии/осмолярности в послеоперационном периоде.
• Не будем останавливаться на их разборе более подробно, поскольку это исключенные факторы риска.

Профилактика

Разумеется, при столкновении с этой патологией (PAS/PANS) возникает непреодолимое желание профилактировать ее развитие. С этой целью применялись три противосудорожных препарата: леветирацетам, фенобарбитал и бромид калия.

Леветирацетам. В одном ретроспективном исследовании отмечалось, что ни одна из 42 собак, получавших до операции леветирацетам в дозе 20 мг/кг каждые 8 ​​часов в течение как минимум 24 часов, не испытала PANS, тогда как у четырех (4,8%) из 84 собак, не получавших леветирацетам, развился PAS. Однако это наблюдение не было подтверждено четырьмя последующими более крупными ретроспективными исследованиями^39,41,46,48. В одном из них⁴¹ сообщалось о том, что у 6 (11,1%) из 54 собак, получавших леветирацетам в профилактических целях (20 мг/кг каждые 8 ​​суток в течение ≥ 24 ч до операции и ≥ 5 дней после операции), развился PANS, тогда как в группе пациентов, не получавших леветирацетам, PANS наблюдался у 22 (11,1%) из 199 собак. Также была обнаружена аналогичная частота встречаемости PAS среди собак, которые получали или не получали леветирацетам (5,6% и 4,5% соответственно)⁴¹.

В другом крупном ретроспективном исследовании частота встречаемости PANS также статистически значимо не отличалась среди собак, которые получали (11,2%) или не получали (6,7%) леветирацетам в дозе ≥ 15 мг/кг каждые 8 ​​в течение ≥ 24 ч до операции или 60 мг/кг внутривенно нагрузочной дозой в периоперационном периоде с последующим введением ≥ 15 мг/кг каждые 8 часов после операции⁴⁶. Ограничениями всех опубликованных исследований, описывающих профилактическое лечение леветирацетамом, являются их ретроспективный характер и отсутствие рандомизации и стандартизации лечения^{34,39,41,46-48}.

Фенобарбитал. Данные всех опубликованных исследований не подтвердили тот факт, что профилактическое лечение фенобарбиталом снижает частоту встречаемости PANS. Однако в одном ретроспективном исследовании было выявлено, что подобное лечение может уменьшать его тяжесть¹³. В этом исследовании профилактическое применение фенобарбитала (5–10 мг/кг до индукции с последующим введением 3–5 мг/кг каждые 12 часов в течение 3 недель после операции) не привело к значительному снижению частоты PANS (6,5%) по сравнению с контрольной группой (15,5%). Тем не менее ни у одной из собак, получавших фенобарбитал, не отмечалась генерализация судорожной симптоматики. Измерение концентрации фенобарбитала в сыворотке крови производилось только у одного из всех пациентов, у которого развился PANS, и этот показатель был в пределах референтных значений. 

Бромид калия. Исследования, касающиеся применения данного препарата с обозначенной для нас целью, весьма скудные^23,26. Внимание заслуживает всего одна статья – ретроспективный обзор 168 историй болезни пациентов, проходивших хирургическое лечение внепеченочного портосистемного шунта. PANS развился у 4 из 48 собак (8,3%) в группе, получавшей бромид калия до операции (44–100 мг/кг каждые 24 часа в течение как минимум двух недель). В группе собак, не получавших бромид калия, PANS развился у 4 из 120 собак (3,3%). Однако в данном исследовании не было предоставлено никакой информации относительного того, продолжался ли прием бромида калия в послеоперационном периоде. 

Продолжение в следующем номере