Сокращения:
СОЛО – синдром острого лизиса опухоли;
ХТ – химиотерапия;
ЛТ – лучевая терапия;
ОПП – острое повреждение почек;
ОПН – острая почечная недостаточность;
ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз;
ОМЛ – острый миелоидный лейкоз;
АТФ – аденозинтрифосфорная кислота.
Синдром острого лизиса опухоли (СОЛО) описывается как ряд метаболических нарушений, возникающих из-за разрушения опухоли. Разрушение опухолевых клеток может начаться спонтанно (редко), после проведенной хирургической операции или после длительной гипертермии, а также (часто) может сопровождать цитотоксическую терапию. Разрушение большого количества злокачественных клеток приводит к высвобождению внутриклеточных ионов калия, фосфора, а также белков, нуклеиновых кислот и их метаболитов во внеклеточное пространство. Попадая в большом количестве в системный кровоток, эти вещества вызывают угрожающие жизни нарушения обмена веществ и электролитов.
В гуманной медицине основными опухолевыми заболеваниями, вызывающими быстрый распад большого количества злокачественных клеток, являются лимфосаркомы, ОЛЛ, ОМЛ, миеломы и некоторые солидные новообразования, такие как карциномы яичка и молочной железы, мелкоклеточные карциномы легкого. У животных описаны случаи развития СОЛО при наличии лимфопролиферативных неоплазиях, карцином молочной железы (МЖ), мезотелиом.
Патофизиология
После проведения цитотоксической терапии опухолевые клетки с высокой чувствительностью к ХТ/ЛТ начинают гибнуть, при этом высвобождается ряд веществ, которые сами по себе запускают каскад вторичных реакций, в результате чего мы часто наблюдаем развитие острого повреждения почек.Гиперфосфатемия. Опухолевые клетки, по сравнению с нормальными клетками, содержат в 4 раза больше органического и неорганического фосфора из-за повышенного потребления нуклеиновых кислот и АТФ. Первое время почки способны реагировать на более высокие концентрации фосфора, возникшие из-за лизиса опухоли, при этом одновременно увеличиваются экскреция фосфора с мочой и снижение его канальцевой реабсорбции. Однако через какое-то время компенсаторные механизмы перестают функционировать, а уровень фосфора в крови начинает повышаться. Гиперфосфатемия усугубляет почечную функцию и может привести к развитию острой почечной недостаточности (ОПН) после осаждения фосфата кальция в почечных канальцах во время развития СОЛО.
Гиперфосфатемия приводит к последующей гипокальциемии, которая возникает из-за осаждения фосфата кальция в тканях. Гипокальциемия может протекать либо бессимптомно, либо с проявлением таких клинических признаков, как тетания, нарушения сердечного ритма, обмороки или судороги.
Гиперкалиемия. Еще одно (опасное для жизни) следствие СОЛО – это повышение уровня калия в крови. Калий так же, как и фосфор, высвобождается после гибели опухолевых клеток. Гиперкалиемия может привести к внезапной смерти из-за возникновения сердечных аритмий. Симптомы гиперкалиемии могут включать тошноту, анорексию, рвоту и диарею, а также нервно-мышечные симптомы (слабость, судороги, парестезии)1,2,3.
Уремия. У людей основной причиной развития уремии является образование в почечных канальцах кристаллов мочевой кислоты, вторичных по отношению к гиперурикемии. Кристаллы мочевой кислоты образуются как конечный продукт окисления пуринов1.
У кошек* и собак, за исключением далматинцев, английских бульдогов, русских черных терьеров** (табл. 1-Б) мочевая кислота не является конечным продуктом, она окисляется до аллантоина (растворимая форма) в печени с помощью фермента уриказы (табл. 1-А). Таким образом, мочевая кислота выделяется через почки в минимальных количествах (10–60 мг/день). Именно эта небольшая разница в катаболизме пуринов предотвращает развитие гиперурикемии у большинства собак за исключением некоторых пород. В связи с этим основными причинами возникновения ОПП у животных считаются гиперфосфатемия и гиперкалиемия, так как почечный клиренс является главным механизмом выделения фосфора и калия. Мочевая кислота будет играть второстепенную роль в развитии ОПП, ее повышение при наличии СОЛО возможно в случаях с недостаточностью фермента уриказы и невозможностью переработать большее количество мочевой кислоты (например, у пациентов с портосистемными шунтами)7,10.
А – схема метаболизма белков после распада опухолевых клеток у кошек и собак.
Б – схема метаболизма белков у собак с недостаточностью фермента уриказы, в том числе и с мутацией в гене SLC2A9.
Помимо указанных выше изменений, при лизисе опухоли также выделяются цитокины, которые запускают синдром системного воспалительного ответа, что при отсутствии соответствующего контроля может приводить к полиорганной недостаточности. Также цитокины могут способствовать развитию СОЛО за счет снижения способности почек выделять продукты распада опухолевых клеток. Выделение большого количества цитокинов само по себе может приводить к гипотонии, развитию воспаления и ОПП.
СОЛО возникает в тех случаях, когда таких веществ, как калий, фосфор, нуклеиновые кислоты и цитокины, во время лизиса клеток выделяется больше, чем организм способен преобразовать и вывести, тем самым происходит нарушение гомеостаза в организме животного (табл. 2)5.
Начало проявления клинических признаков СОЛО может варьироваться от нескольких часов до 8 дней после проведения ХТ или ЛТ. Гибель животного обычно наступает через 6–18 ч. после появления клинических признаков.
Для постановки диагноза СОЛО необходимо наличие как минимум двух лабораторных изменений и одного характерного клинического симптома (табл. 3) при условии уменьшения объема опухолевой ткани8.
Поскольку у домашних животных (кошек и собак) синдром острого лизиса опухоли встречается достаточно редко, его следует дифференцировать от токсических осложнений ХТ, таких как различные анафилактические реакции, гибель нормальных тканей организма (эпителия кишечника и клеток костного мозга), сепсиса (ССВО), ОПН вследствие токсического действия цитостатических препаратов (доксорубицин, препараты платины, метотрексат). Следует помнить, что повреждение почек может развиваться на фоне применения нефротоксичных химиотерапевтических агентов, а гиперфосфатемия и гиперкалиемия вторичны по отношению к ОПП, тогда как при наличии СОЛО гиперфосфатемия и гиперкалиемия являются причинами возникновения ОПП.
Основные лабораторные нарушения: гиперфосфатемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, азотемия, метаболический ацидоз.
Основные клинические симптомы:
нарушения сердечно-сосудистой системы: аритмии;
нарушения ЖКТ: рвота, диарея, тошнота, анорексия;
нарушения нервной системы: тетания, судороги, слабость, потеря сознания, парестезии;
нарушения мочевыделительной системы: анурия, олигурия на фоне ОПП.
Важно также помнить, что у пациентов с наличием СОЛО повышается риск внезапной смерти!
Профилактика и лечение
Для животных профилактика данного синдрома не разработана, это связано с низкой частотой его встречаемости и отличиями в патогенезе по сравнению с людьми. В гуманной медицине при наличии у пациентов опухолей с высоким риском быстрого распада перед проведением ХТ используют препарат «Аллопуринол», который предотвращает образование мочевой кислоты, но не устраняет ее в тех случаях, когда она уже сформировалась.Актуальность данного профилактического мероприятия у животных является спорной*.
Для успешного лечения СОЛО у животных необходимо выявлять пациентов с высоким риском развития данного синдрома и своевременно проводить лабораторную диагностику с целью определения типичных нарушений. Пациенты с высоким риском развития СОЛО – это животные с большой массой опухоли (способной в короткие сроки уменьшаться в размерах при применении цитостатической терапии), ее локализацией в брюшной полости, а также с хронической болезнью почек в анамнезе.
Концентрации электролитов (особенно калия, кальция и фосфора) следует контролировать как минимум 2 раза в день1,3. Любые изменения должны устраняться незамедлительно, так как прогрессирование синдрома острого лизиса опухоли может привести к повреждению почек и острой почечной недостаточности.
Таким образом, основное лечение будет направлено на борьбу с метаболическими нарушениями и предотвращение развития ОПП (табл. 1)3.
Выводы
Несмотря на то что данный синдром является редким осложнением ХТ, клиницистам следует помнить о нем. Важно учитывать возможные триггеры и понимать патогенез для своевременной диагностики и лечения. Не менее важно дифференцировать СОЛО от других токсических эффектов химиотерапии.СОЛО – синдром, развивающийся на фоне гибели большого количества злокачественных клеток, таким образом, любая объемная злокачественная масса, хорошо поддающаяся цитотоксической терапии, может стать причиной развития СОЛО. Если отсутствуют электролитные нарушения и уменьшение объема опухолевой массы, то причиной ухудшения состояния пациентов не может быть СОЛО.
Следует помнить, что животные с хроническими заболеваниями почек, печени, а также собаки с мутацией в гене SLC2A9 имеют повышенные риски развития синдрома острого лизиса опухоли за счет более высоких значений мочевой кислоты в системном кровотоке.
Примечания
*У кошек есть породная предрасположенность к схожим мутациям, однако пока в этой области не проводилось достаточного количества исследований, результаты которых позволили бы прийти к единому мнению. К группе риска относят представителей следующих пород: сиамская, египетская мау и бирманская.
**У далматинцев, английских бульдогов и русских черных терьеров встречается мутация, результатом которой является замедление процесса превращения мочевой кислоты в аллантоин, а также реабсорбция мочевой кислоты проксимальными почечными канальцами. Это приводит к возникновению гиперурикемии и гиперурикозурии (400–600 мг мочевой кислоты в день), что может привести к механизмам развития СОЛО, схожим с таковыми у человека7,9.
Список литературы:
- Howard S. C., Jones D. P. & Pui C.-H. The Tumor Lysis Syndrome. New England Journal of Medicine, 364(19), 1844–1854, 2011.
- Mylonakis M. E., Koutinas A. F., Papaioannou N, Lekkas S. Acute tumour lysis syndrome in a dog with B‐Cell multicentric lymphoma.
- Tumielewicz K. L., Hudak D., Kim J., Hunley D. W. & Murphy L. A. Review of oncological emergencies in small animal patients. Veterinary Medicine and Science, 2019.
- Calia C. M., Hohenhaus A. E., Fox P. R. & Meleo K. A. Acute Tumor Lysis Syndrome in a Cat With Lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, 1996.
- Cairo M. S. & Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. British Journal of Haematology, 2004.
- Page R. L., Leifer C. E. & Matus R. E. Uric acid and phosphorus excretion in dogs with lymphosarcoma. American Journal of Veterinary Research, 47: 910–912, 1986.
- Сесилия Биллаверде, BVSc, PhD, диплом ACVN, диплом ECVCN. Мочекаменная болезнь с отложением уратов. Автономный университет Барселоны (АУБ), Барселона, Испания, Veterinary Focus, 2014.
- Gwyther S. J. & Schwartz L. H. How to assess anti-tumour efficacy by imaging techniques. European Journal of Cancer, 44(1), 39–45, 2008.
- Bannasch D., Safra N., Young A., et al. Mutations in the SLC2A9 gene cause hyperuricosuria and hyperuricemia in the dog. PLoS Genet, 4: e1000246, 2008.
- Melissa Endicott, DVM. Oncologic emergencies Author links open overlay panel. Clinical Techniques in Small Animal Practice, Volume 18, Issue 2, pages 127–130, May 2003.
vetpeterburg