Заживление ран и их восстановление
Лечение хронических незаживающих ран является сложной процедурой, поэтому важно иметь представление о базовых процессах и стадиях заживления раны. Это позволяет найти наилучший способ терапевтического воздействия, необходимого для заживления раны.Выделяют три последовательные фазы заживления раны, длительность которых зависит от степени дефекта тканей, их инфицирования, изначальных факторов воздействия на ткани (механические, термические, химические), индивидуальных особенностей репарации биологического объекта, сопутствующих заболеваний и прочих причин1–10.
Стадии/фазы заживления ран:
⦁ Коагуляция/воспаление. Эта фаза по времени занимает от нескольких минут до нескольких дней. Она делится на свертывание и воспаление. Клетками и медиаторами, принимающими участие в этой фазе заживления, являются тромбоциты, нейтрофилы, факторы роста, фибриновые сгустки и металлопротеиназы матрикса (MMPs). Процессы, происходящие во время этой фазы, – кровотечение, в результате которого формируется тканевая гипоксия, активация/агрегация тромбоцитов и свертывание крови, привлечение лейкоцитов, удаление пораженной ткани и образование временного матрикса.
⦁ Образование ткани. Эта фаза длится в течение нескольких дней. Клетки и медиаторы, которые участвуют в этой фазе, включают макрофаги, фибробласты, кератиноциты, интегрины, факторы роста и ферменты (такие, как сериновые протеазы и MMPs). К процессам образования ткани относятся формирование грануляции, миграция и пролиферация клеток, выработка внеклеточного матрикса (ECM) и фиброплазия/ангиогенез1–4, 6.
⦁ Образование рубцовой ткани и перестройка ткани. Эта фаза длится от нескольких дней до нескольких месяцев1–4, 6. К клеткам и медиаторам, играющим ключевую роль в этой фазе, относятся миофибробласты, T-лимфоциты, MMPs, сериновые протеазы и различные факторы роста. Процессами, происходящими во время этой фазы, являются фибринолиз, удаление избыточного ECM, сокращение/формирование рубца, перестройка коллагена и сосудов и другие эффекты1–4, 6.
Весь перечень процессов, перечисленный выше, является в некотором смысле классическим, не соотносящимся с нестандартными условиями заживления ран в дерматологии. Эти нестандартные ситуации могут быть связаны, как уже было отмечено, или с инфицированием ран, или с собственно болезнями, результатом которых является формирование кожных дефектов.
Инфицирование ран чаще всего обусловлено комменсальными микроорганизмами, живущими на коже, число которых не может быть взято под контроль иммунной системой по причине ее иммуносупрессивного состояния, зависящего от наличия сопутствующих заболеваний (гипотиреоз, спонтанный гиперадренокортицизм, сахарный диабет) или от ятрогенного воздействия (иммуносупрессивная или противоопухолевая терапия).
Болезни же, которые формируют кожные дефекты, чаще соотносятся либо с аутоиммунными заболеваниями (например, различные варианты волчанок), либо с иммуноопосредованными заболеваниями (к примеру, васкулопатии), или же с неоплазиями (например, плоскоклеточный рак). В связи с этим важно учитывать данные варианты, иметь в виду возможный перечень дифференциальных диагнозов и опираться на уже существующие алгоритмы диагностики. Это, несомненно, позволит врачу-клиницисту разобраться с каждым конкретным случаем, результатом чего может явиться если не полное излечение пациента (которое зависит от характера заболевания), то по меньшей мере значительное улучшение качества его жизни.
Основным мотивом, побуждающим врача общей практики обратиться за консультацией к дерматологу, как правило, является то, что обычные средства – антибиотики и/или местные антисептики – у некоторых пациентов не действуют. Однако это в принципе не кажется рациональным в связи с надвигающейся на человечество угрозой мультирезистентности бактерий к антибиотикам. То есть, вероятно, в каждом случае важно сразу иметь представление, с чем ты можешь столкнуться, как это диагностировать и как это необходимо лечить. В результате такой подход в какой-то мере может явиться профилактикой бессистемного использования антибиотиков, теперь уже не столь и безобидных. Стоит отметить, что в ряде стран придерживаются следующей концепции: не использовать антибиотики без крайней на то необходимости. Так, в Швеции, к примеру, проведение хирургических манипуляций в первую очередь основывается на соблюдении правил асептики и антисептики. Антибиотики же в ветеринарных клиниках при наличии плановых полостных операций (например, при стерилизации) не применяют в принципе.
Цель данной публикации – частично приоткрыть «таинственную завесу» некоторых затруднительных ситуаций в дерматологии у пациентов с дефектами кожи; речь пойдет лишь о немногих кожных проблемах, которые, на первый взгляд, могут завести в диагностический тупик и/или привести к провальным результатам терапии.
Обзор некоторых клинических состояний, сопровождающихся кожными дефектами, которые трудно поддаются обычному лечению.
Бактериальные и грибковые инфекции кожи
Бактериальные инфекции могут формироваться за счет грамотрицательных и грамположительных бактерий, аэробов и анаэробов. Могут быть моноинфекции (вызванные одним микроорганизмом) или смешанные инфекции (вызванные несколькими микробами).Для кошек проблема бактериальных инфекций кожи менее актуальна, чем для собак, и чаще всего возникают они из-за укусов (развитие абсцессов) или иммуносупрессивных состояний, при которых могут формироваться вторичные бактериальные инфекции кожи. Иммуносупрессивные состояния нередко могут быть обусловлены вирусным иммунодефицитом, или вирусным лейкозом кошек11. В связи с этим важно всякий раз, когда речь идет о длительно протекающих бактериальных инфекциях кожи у кошек, исключать данные возможные инфекции. Для диагностики вирусного лейкоза можно обойтись только ПЦР, для диагностики иммунодефицита лучше сочетать это исследование с ИФА для выявления антител (лаборатория «Поиск», Санкт-Петербург).
Для собак, как уже было отмечено, проблема бактериальных инфекций кожи более актуальна. Со здоровой кожи собак можно высеять значительный спектр различных так называемых нормальных обитателей кожи. Их классификация предполагает такие понятия, как резидентные и транзиторные бактерии. Подобное разделение понятий вызвано способностью к размножению тех или иных бактериальных организмов.
К резидентным относят те из бактерий, которые способны к размножению на поверхности кожи собак, – бактерии Micrococcus, коагулазонегативные стафилококки, α-гемолитические стрептококки, бактерии Clostridium, Proprionibacterium acnes, бактерии Acinetobacter, разнообразные грамотрицательные аэробные бактерии и иные микроорганизмы.
К транзиторным бактериям относятся те, которые не обладают способностью к размножению на поверхности здоровой кожи собак, – Escherichia coli, Proteus mirabilis, бактерии вида Corynebacterium, Bacillus, Pseudomonas и другие бактерии.
Основным же патогеном, наиболее часто вызывающим бактериальное воспаление кожи у собак, является Staphylococcus pseudointermedius. Существуют различные вариации штаммов этих бактерий. Данный (как считается) резидентный микроорганизм способен к адгезии с поверхностью кератиноцитов. Именно этой особенностью, а также тем, что стафилококки способны проявлять свойства суперантигенов, и объясняется возникновение при самых различных состояниях у собак секундарной бактериальной инфекции кожи, вызываемой Staphylococcus pseudointermedius.
Среди причин, часто приводящих к развитию вторичного бактериального процесса, рассматривают себорейные нарушения, фолликулярные дисплазии; гипотиреоидизм, гиперадренокортицизм; первичные и вторичные иммунодефициты, аллергии; демодекоз, дерматофитии.
Следовательно, важно в первую очередь понять, какая из первопричин может явиться актуальной для конкретного пациента, и провести дерматологическую оценку, предварительно собрав анамнез; осуществить рутинные дерматологические тесты, а при необходимости провести дополнительное обследование (например, при подозрении на эндокринопатии – соответствующие лабораторные тесты; при подозрении на аллергии – аллергодиагностику; при подозрении на первичные себорейные или фолликулярные дисплазии – гистологические исследования кожи).
Таким образом, терапия хронических бактериальных инфекций кожи может быть основана только на глубоком понимании возможных первопричин, приведших к ним. В противном случае неизбежны рецидивы пиодермии.
Учитывая современную концепцию неприменения антибиотиков по причине опасения развития устойчивых форм бактерий (насколько это возможно), лечение бактериального воспаления кожи у собак направлено на устранение с поверхности кожи бактериальных инфекций. В связи с этим все большую актуальность приобретает применение специальных лечебных шампуней, содержащих антисептики (например, с 4% хлоргексидином). Но следует отметить, что такой подход актуален только при условии поверхностной пиодермии. Если же речь идет о глубоких поражениях кожи, то в этом случае актуально применение антибиотиков.
В дерматологической практике считается рациональным применение таких антибиотиков, как, например, цефалексин (22–30 мг/кг/на один прием – в режиме дважды в день) или амоксициллин с клавулановой кислотой (в дозе 20–30 мг/кг/на один прием – в режиме дважды в день). Длительность курса терапии в первую очередь определяется наличием остаточных клинических признаков пиодермии. Так, если при осмотре и при пальпации глубоких очагов поражения кожи не выявляется остаточных явлений воспаления, курс может составлять дополнительно еще 7–14 дней. Это позволяет избежать возможности формирования рецидивов, связанных с недостаточно длительным курсом антибиотикотерапии. При развитии рецидива или в случае наличия в анамнезе данных о предшествующих длительных или частых курсах применения антибиотиков у конкретного пациента в обязательном порядке следует провести микробиологический посев для определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам и только после этого принимать решение об их назначении.
Но наиболее важно распознать причину пиодермии и постараться взять ее под контроль!
К редким инфекционным причинам, которые могут выглядеть как незаживающие раны (свищи), относят атипичную микобактериальную гранулему12, актиномикоз, нокардиоз, ботриомикоз и инфекции, вызванные L-формой бактерий13.
Глубокие подкожные инфекции: дерматофитные псевдомицетомы, феогифомикоз, питиоз, зигомикоз, споротрихоз – являются весьма редкими, они трудно поддаются обычной терапии14. Также хронические раны могут быть ассоциированы с гистоплазмозом и бластомикозом15, 16.
Редкие инфекционные причины, перечисленные выше, в большинстве случаев локализованы и чаще всего формируют нодулы и свищевые ходы, то есть выглядят довольно необычно.
Для всех поражений кожи, которые выглядят необычно или формируют нодулы, существует общее правило, обязывающее провести дополнительные исследования, такие как цитология (этот рутинный тест доступен любому практикующему врачу), бактериологические посевы и (это очень важно!) гистология. Гистологические тесты являются во многом определяющими для большинства кожных поражений, а дополнительные окраски могут позволить идентифицировать те или иные типы возбудителей (грибы и бактерии). Данный метод доступен для нас благодаря сотрудничеству с гистопатологом из США. В ряде же затруднительных случаев мы располагаем не менее уникальной возможностью – прибегнуть к иммуногистохимии, которая проводится на базе одного из американских университетов.
Акральный дерматит и пододерматиты у собак
Отдельно хотелось бы остановиться на двух проблемах, которые вызываются целой группой причин у собак. К ним относятся акральный дерматит и пододерматиты. Особенно актуально это в связи с тем, что среди коллег нередким желанием является использование антибиотика на начальном этапе, а в случае отсутствия ответа на данное лечение врачи часто прибегают к хирургическим манипуляциям. К большому сожалению, ни то ни другое обычно не помогает.Акральный дерматит– это заболевание собак, сопровождающееся наличием навязчивого состояния, при котором собака разлизывает себе передние/задние лапы в тех или иных областях (это могут быть области пальцев, суставов, предплечий, голеней). В результате этого из-за хронической травмы развивается фиброзное изменение кожи, как правило, вторично инфицированное Staphylococcus pseudointermedius.
Первоначально предполагали, что данная проблема связана исключительно с психогенным состоянием. Сегодня же ученые склоняются к тому, что на долю идиопатических и психогенных случаев приходится только 50 % от числа всех пациентов с подобной проблемой. Остальная же часть случаев имеет свою причину, поэтому в обязательном порядке должны быть исключены такие проблемы, как бактериальные и грибковые заболевания кожи, предшествующая травма, аллергии (блошиная, пищевая, непищевая), демодекоз, а также заболевания суставов, костей, наличие инородных предметов в мягких тканях. Желательно провести биопсию, которая поможет исключить иные причины (лейшманиоз, споротрихоз, опухоль тучных клеток, лимфому).
Помимо этого, проблема может быть связана с неврологическими расстройствами (возможно, в связи с поражением на уровне вентральных корешков двигательных нервов)17–20.
Таким образом, эта проблема требует последовательного подхода в первую очередь для распознавания всех возможных непсихогенных причин.
Акральный же дерматит на фоне психогенных факторов является своего рода диагнозом исключения, и терапия в таком случае в первую очередь направлена на изменение образа жизни собаки (всевозможные игры, общение с человеком, иные приемы, отвлекающие от навязчивого состояния). В качестве вспомогательной терапии с тем или иным успехом могут применяться антидепрессанты.
Пододерматиты могут быть связаны с наличием инородных тел, новообразований, грибковой или бактериальной инфекцией кожи лап или их травмой.
Такого рода проблему могут также вызывать аллергии; эндокринные заболевания, сопровождающиеся вторичными бактериальными или грибковыми инфекциями кожи; демодекоз; иммуноопосредованные заболевания и аутоиммунные заболевания (например, из группы заболеваний, образующих субэпидермальные везикулы и буллы, волчаночный онихоз) и прочие причины. В связи с этим предложен некий алгоритм, связанный с диагностическим подходом к пациентам с пододерматитами (таблица 1)21.
Кроме того, у некоторых крупных собак встречаются пододерматиты, которые выглядят как фокусные узелки, локализованные между 4–5-м и 3–4-м пальцами передних конечностей, при этом иных поражений кожи, которые могли бы указывать на те или иные заболевания, нет. По своей сути это межпальцевые фистулы, сформировавшиеся в результате латерального смещения у собаки оси постановки конечности, из-за чего опора тела животного приходится не только на подушечки лап, но также и на волосистую часть пальцев. Результатом этого является травма волосяных фолликулов с развитием вторичной бактериальной инфекции, дальнейшим формированием кист, заполненных гноем, которые, в свою очередь, формируют фистулы, вскрывающиеся на дорсальной поверхности вышеобозначенных межпальцевых промежутков. Подавляющее большинство врачей пытается либо вскрыть эту кисту, либо иссечь ее с частью межпальцевого пространства. Подобные манипуляции всегда приводят к рецидивам: в этой области (лап) формируются рубцы, они вторично инфицируются, и проблема только усугубляется. Существует небезосновательное мнение, что наиболее перспективным является метод использования лазерной хирургии (имеется в виду CO2-лазер), позволяющий выпаривать пораженные ткани и тем самым приводить к нормальному заживлению в этой области без формирования рубца. Преимуществами данного метода, по мнению исследователей, являются высокий процент хороших результатов такой терапии и отсутствие хирургических осложнений и рецидивов22.
Хирурги нашей клиники используют метод подопластики, предполагающий полное иссечение межпальцевых участков проблемных областей. По их мнению, этот метод результативен, хирургические осложнения сведены к минимуму или же совершенно отсутствуют.
Аутоиммунные и иммуноопосредованные заболевания
Частота встречаемости данных заболеваний в дерматологической практике составляет менее 2 % от числа всех кожных проблем, однако каждый специалист должен быть к этому готов.Группа аутоиммунных болезней, относящихся к пемфигус комплексу, может включать в качестве клинических паттернов корочки, эрозии, сопровождаться формированием воспаления в области когтевых лож и пальцев, клинически напоминать бактериальное воспаление кожи (а в некоторых случаях бактериальная инфекция может и присоединяться к данной проблеме). Назначение антибиотиков в такой ситуации не приведет к излечению пациентов.
Группа заболеваний, сопровождающихся развитием субэпидермальных везикул и булл, приводит к эрозивным поражениям на лапах и в ротовой полости, и в данном случае только понимание проблемы, возникающей при правильном диагностическом подходе, позволит избрать верную тактику лечения, основанную на иммуносупрессивной терапии.
Диагноз при аутоиммунных дерматозах в большинстве случаев основан на гистологии.
Это исследование вкупе с оценкой иных лабораторных тестов и диагностических критериев поможет и с таким диагнозом, как системная красная волчанка. Терапия же при этой проблеме тоже основана на иммуносупрессии.
В этой связи важно подчеркнуть, что в любом случае наличия кожных проблем необходима совокупность клинических симптомов и диагностических методов 14.
Так, например, пациенту с системной красной волчанкой (фото 1–3) до визита в нашу клинику были предложены различные методы терапии, однако, поскольку эта проблема не была диагностирована, все они, к сожалению, оказались тщетными.
Эти фотографии любезно предоставлены доктором Смирновой О. О. (г. Санкт-Петербург).
Некоторые иммуноопосредованные заболевания, формирующие кожные поражения, могут иметь специфические клинические проявления (к примеру, метатарсальные и перианальные фистулы немецких овчарок). А поскольку клинические симптомы достаточно характерны для этих болезней, гистологическое обследование для диагностики в данной ситуации чаще всего не требуется. Лечение же основано на применении иммуномодулирующей терапии, заключающейся в использовании циклоспорина в сочетании с такролимусом, также допустимо использование этих лекарственных средств в режиме монотерапии 23–26.
Некоторые наследуемые болезни кожи
Собаки и кошки имеют ряд наследуемых дефектов кожи, которые могут приводить к формированию ран или напоминать их либо препятствовать нормальному заживлению кожи.Среди этих редких заболеваний хочется упомянуть болезнь Дарье, дерматомиозит и синдром Элерса-Данлоса.
Болезнь Дарье, как предполагается, связана со сниженным (генетически наследуемым) синтезом уровня изоформы кальциевой АТФ-азы сарко/эндоплазматического ретикулума. Точный механизм этого процесса неизвестен, но истощение кальциевых депо может задержать выход из клеточного цикла и усилить апоптоз клеток. Болезнь начинает развиваться в возрасте 1–2 месяцев, а ее клинические поражения представлены везикулами и буллами в областях складок кожи, подвергающихся травмированию из-за трения.
Диагностируется данное заболевание посредством биопсии кожи.
В качестве терапии могут быть использованы (местно) кортикостероиды или такролимус, либо, по мнению авторов некоторых публикаций, у собак с локализованными поражениями можно вообще не использовать никакой терапии.
Дерматомиозит – заболевание колли, шелти и их помесей. Проблемы могут начаться в раннем возрасте (примерно с 6–7 месяцев) и клинически локализуются на ушных раковинах, переносице, губах, коже вокруг глаз, костных выступах дистальных участков конечностей и кончике хвоста. Заболевания представлены преходящими везикулами; рубцовой алопецией; гипо- и гиперпигментацией. Миозит сопровождает дерматит и зависит от степени его тяжести. Тяжелые случаи сопровождаются вторичной пиодермией, септицемией или мегаэзофагусом с аспирационной пневмонией.
Диагноз основан на клинических признаках и на гистологии.
Терапия включает варианты использования пентоксифиллина и витамина Е либо комбинацию доксициклина с ниацинамидом.
Синдром Элерса-Данлоса связан с наследственными дефектами кожи на уровне коллагена. Описан этот синдром у людей и домашних животных (у собак, гималайских кошек, телят, овец, крупного рогатого скота, норок, кроликов), проявляется наличием у животных гиперрастяжимой и непрочной кожи, которая легко рвется, вследствие чего формируются большие зияющие раны и кровоподтеки.
Диагноз основан в основном на клинических признаках (фото 4). Гистология обычно неинформативна, но в некоторых случаях она может позволить гистопатологу обнаружить визуально определяющиеся дефекты коллагеновых волокон.
Терапия как таковая отсутствует, однако есть рекомендации использовать витамин С в высоких дозировках, поскольку, как считается, он может улучшать синтез коллагена 14.
Неоплазии
Единственный вид неоплазии, который мог бы напоминать раны на коже, пожалуй, стоит соотнести с плоскоклеточным раком (фото 5). Обычно это проблема пожилых собак и кошек. Часто поражения формируются на конечностях, на лицевой части головы, на ушах. Формы этого заболевания могут быть пролиферативными или язвенными. Последний вариант сопровождается кровотечением, что в еще большей степени может ввести в заблуждение и привести к ошибочному лечению ран кожи.Важно помнить, что когда речь идет о пожилом пациенте, то крайне желательно использовать цитологические и гистологические методы диагностики практически при любых кожных поражениях.
При подтверждении данного диагноза в дальнейшем потребуется хирургическое лечение.
Прогнозы в этом случае являются осторожными14.
Заключение
Существует большой ряд кожных патологий, которые напоминают раны, таковыми не являясь. Тщательный врачебный анализ каждой конкретной клинической ситуации и использование диагностических методов более предпочтительны, нежели эмпирический подход, как правило, влекущий за собой смену пробных методов лечения, зачастую не являющихся эффективными.Литература:
- Falanga V. Mechanisms of Cutaneous Wound Repair. In Freedberg IM, et al, editors: Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, McGraw-Hill, 2003; pp 236–246.
- Schreml S., Szeimies R. M., Prantl L., et al: Wound healing in the 21st century. J Am Acad Dermatol, 2010; 63 (5): 866–881.
- Eming S. A., Krieg T., Davidson J. M. Inflammation in wound repair: molecular and cellular mechanisms. J Invest Dermatol, 2007; 127 (3): 514–525.
- Theoret C. L. The pathophysiology of wound repair. Vet Clin North Am Equine Pract, 2005; 21 (1): 1–13.
- Noli C., Miolo A. The mast cell in wound healing. Vet Dermatol, 2001; 12 (6): 303–313.
- Mehendale F., Martin P. The cellular and molecular events of wound healing. In Falanga V., editor: Cutaneous Wound Healing, UK, 2001, Martin Duntz Pub, pp 15–38.
- Ito M., Cotsarelis G. Is the hair follicle necessary for normal Wound healing? J Invest Dermatol, 2008; 128 (5): 1059–1061.
- Brem H., Tomic-Canic M. Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes. J Clin Invest, 2007; 117 (5): 1219–1222.
- Ferreira M. C., Tuma P. Jr, Carvalho V. F., et al: Complex wounds. Clinics (Sao Paulo), 2006; 61 (6): 571–578.
- Falanga V., Iwamoto S. Wound repair: mechanisms and practical considerations. In Wolff K., et al, editors: Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, McGraw-Hill, 2007; pp 2342–2349.
- Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7 th Edition, Р. 143.
- Thomas O. Manning, Feline atypical mycobacterial panniculitis: Treatment, monitoring, and prognosis. Vet Ved – Aug 01, 2004.
- Differential diagnoses for draining tract lesions in dogs and cats Christine Rees, 2011.
- Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7 th Edition, Ch. 5, Ch. 9, Ch. 12, Ch. 20.
- Beale K. M. Nodules and draining tracts. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 1995; 25 (4): 887–97.
- Dowe G., Browne A. M. B., Sibbald R. G. Infection in chronic wounds: controversies in diagnosis and treatment. Ostomy Wound Manage, 1999; 45 (8): 23–40.
- Scott D. W., Walton D. Clinical evaluation of a topical treatment for canine acral lick dermatitis. J Am Anim Hosp Assoc, 1984; 20: 562.
- Pereira T., Larsson C. E., Ramos D. Abstract IVBM Environmental, individual and triggering aspects of dogs presenting with psychogenic acral lick dermatitis. J Vet Behav, 2010; 5 (3): 165.
- Gnirs K., Prelaud P. Cutaneous manifestations of neurological diseases: review of neuro-pathophysiology and diseases causing pruritus. Vet Dermatol, 2005; 16 (3): 137–146.
- Denerolle P., White S. D., Taylor T. S., et al. Organic diseases mimicking acral lick dermatitis in six dogs. J Am Anim Hosp Assoc, 2007; 43 (4): 215–220.
- Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7 th Edition, Р.106.
- David D. Duclos, Ann M. Hargis, Patrick W. Hanley. Pathogenesis of canine Inter-digital palmar and plantar comedones and follicular cysts, and their response to laser surgery. April 2008. Vet. Derm.
- Oliveira A. M., Obwolo M. J., van den Broek A. H. M, et al: Focal metatarsal sinus tracts in a Weimaraner successfully managed with ciclosporin. J Small Anim Pract, 2007; 48: 161–164.
- Stanley B. J., Hauptman J. G. Long-term prospective evaluation of topically applied 0.1% tacrolimus ointment for treatment of perianal sinuses in dogs. J Am Vet Med Assoc, 2009; 235 (4): 397–404.
- Misseghers B. S., Binnington A. G., Mathews K. A. Clinical observations of the treatment of canine perianal fistulas with topical tacrolimus in 10 dogs. Can Vet J, 2000; 41 (8): 623–627.
- Bergvall K. Efficacy of topical tacrolimus ointment for treatment of plantar fistulae in German shepherd dogs. Vet Dermatol, 2004; 15 (s): 27.
vetpeterburg