Специализированное научно-практическое издания для ветеринарных врачей и студентов ветеринарных ВУЗов.

Автор: Герасимова Е. О., ветеринарный врач-дерматолог. Ветеринарная клиника доктора Сотникова, г. Санкт-Петербург.

Зуд является распространенным симптомом дерматозов у кошек и собак. Примерно у 80% кошек, испытывающих зуд, основными его причинами являются различные реакции гиперчувствительности¹. У собак наиболее частыми причинами дерматологического зуда также становятся аллергические реакции².

Глюкокортикоиды (ГКС) наряду с минералокортикоидами являются гормонами, синтезируемыми корой надпочечников. С тех пор как было открыто противовоспалительное действие природного гормона гидрокортизона, в поисках препаратов с максимальной эффективностью и минимальными побочными эффектами было синтезировано множество искусственных кортикостероидов. Данные препараты считаются одними из наиболее широко применяемых в ветеринарии, в том числе и в дерматологии.

Глюкокортикоиды – неспецифические противовоспалительные агенты. Рецепторы к ним обнаружены практически во всех клетках организма. Таким образом, применение данных препаратов приводит к возникновению различных эффектов со стороны разнообразных тканей, органов и систем.
Кортикостероиды индуцируют аннексин А1 (белок, ингибирующий фосфолипазу А2) в клетках, тем самым блокируя высвобождение арахидоновой кислоты и ее последующую трансформацию в эйкозаноиды (т. е. лейкотриены, простагландины, простациклины и тромбоксаны). Они также подавляют синтез различных воспалительных цитокинов (например, IL-1, TNF-α) путем ингибирования провоспалительного транскрипционного фактора NF-kB^3,4. Кроме того, кортикостероиды снижают синтез ДНК за счет антимитотического действия на эпидермальные клетки. Местно применяемые кортикостероиды также подавляют миграцию нейтрофилов, моноцитов и макрофагов в очаге воспаления, уменьшая эритему, зуд и отек^3,4. Все эти эффекты очень важны при лечении аллергических заболеваний кожи. По этой причине кортикостероиды в числе других препаратов рекомендованы в терапии дерматозов, связанных с реакциями гиперчувствительности, как в стадии острого зуда, так и в качестве поддерживающего лечения на постоянной основе для кошек и собак⁵.
Топикальные (местные) кортикостероиды являются одними из наиболее эффективных и давно применяемых препаратов для лечения аллергических и иммуноопосредованных заболеваний кожи⁶. В ветеринарной медицине область их применения более ограничена, чем в медицине человека, поскольку в большинстве случаев животные обладают хорошо выраженным шерстным покровом, а также имеют привычку слизывать препараты с места нанесения (особенно это актуально для кошек). Самой распространенной причиной назначения топикальных кортикостероидов являются воспалительные заболевания ушей (отиты)⁷, однако эти препараты используют и при других локально протекающих дерматозах – аллергических, контактных, иммуноопосредованных.
Противовоспалительные свойства кортикостероидов зависят от выбранного препарата; эффективность часто прямо пропорциональна способности подавлять гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и степени выраженности побочных эффектов. Неактивные преднизон и кортизон для превращения в активные метаболиты (преднизолон и кортизол соответственно) должны поступить в печень, в связи с этим местное использование данных препаратов нецелесообразно⁸.
В Северной Америке топикальные глюкокортикоиды делятся на классы в зависимости от их способности вызывать вазоконстрикцию (сужение капилляров и, как следствие, побледнение кожи у здорового человека)^6,9. К классу I относятся местные кортикостероиды с максимальной активностью (клобетазол, бетаметазон), класс VII включает наиболее слабые препараты (дексаметазон, гидрокортизон)¹⁰ (табл. 1). Основная молекула гидрокортизона и ее синтетические аналоги модифицируются путем галогенирования, метилирования, ацетилирования, этерификации и/или индукции двойной связи в целях усиления терапевтического эффекта и снижения побочных действий. Таким образом, для оценки уровня эффективности выбранного препарата необходимо знать, в виде какого соединения в нем присутствует кортикостероид.
Ожидаемое действие и побочные эффекты также различаются в зависимости от лекарственной формы препарата, места его применения, конкретного заболевания и индивидуальной реакции организма.

Таблица 1. Активность местных кортикостероидов.

Препараты со слабой эффективностью (классы VI-VII) рекомендуется применять при легком воспалении, большой площади нанесения либо в местах с тонкой кожей (подмышки, пах). Глюкокортикоиды со средней и высокой активностью (классы III-V) назначают при средней и высокой степени выраженности воспаления и зуда либо для нанесения на места с толстой кожей (области мозолей, подушечек лап, мочки носа). Препараты, которые классифицируются как сильнодействующие, нельзя назначать для нанесения на места с тонкой кожей, а также на закрытые участки с плохой аэрацией (складки, межпальцевые пространства, места с густой шерстью). Их используют при наличии тяжелой степени воспаления и зуда и только в течение короткого периода времени (не более 3 недель). Мази способствуют лучшей абсорбции кортикостероидов, однако их рекомендуется применять только на открытые участки с выраженной лихенификацией и гиперкератозом, поскольку их использование в местах с плохим доступом воздуха может привести к мацерации кожи^7,10. Кремы и суспензии обладают увлажняющим действием и применяются в местах с экссудативным воспалением. Однако кремы обычно менее эффективны, чем мази, а консерванты, входящие в их состав, могут вызывать местную контактную реакцию^6,9,10. Препараты в виде раствора также могут быть эффективными^11,12, хотя подобная форма выпуска и не нашла широкого применения в ветеринарной медицине.
Какой бы препарат ни был выбран, не рекомендуется использовать его чаще 2 раз в день⁶, а также применять на ежедневной основе в течение продолжительного периода времени. Неправильное использование местных кортикостероидов существенно повышает риск развития как местных, так и системных побочных эффектов.

Системные побочные эффекты (симптомы, имитирующие гиперадренокортицизм) при использовании топикальных ГКС связаны с их абсорбцией через кожу. При этом всасывание препарата сильнее выражено в местах с более тонкой кожей либо при нарушении кожного барьера (например, вследствие воспаления или повреждения кожи)¹⁰. Результаты проведенных исследований показали, что применение ушных капель, а также мазей, содержащих кортикостероиды, может вызывать существенное подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у собак^10,13-16, сохраняющееся до 4 недель после прекращения воздействия препаратов. Клинически это может проявляться в виде полиурии, полидипсии и стимуляции аппетита. Подобным осложнениям больше подвержены щенки и собаки декоративных пород из-за более тонкой кожи, что способствует лучшей всасываемости местных препаратов. Всасываемости ГКС с поверхности кожи также способствуют окклюзионные повязки.
Считается, что кошки менее чувствительны к влиянию кортикостероидов из-за сниженного количества рецепторов к ГКС в печени и коже и низкого аффинитета данных препаратов¹⁷, однако системные побочные эффекты при местном нанесении кортикостероидов могут развиваться и у этих животных¹⁸. Для кошек самым распространенным нежелательным результатом применения как местных, так и системных ГКС является повышение уровня глюкозы в крови и, как следствие, развитие сахарного диабета.
Риски возникновения нежелательных эффектов от применения местных ГКС возрастают при использовании сильнодействующих препаратов, а также при увеличении площади нанесения лекарственного средства. Следует также учитывать вероятность слизывания животным лекарства; при попадании внутрь большинство препаратов, содержащих кортикостероиды, будут оказывать такой же системный эффект, как и при применении подобных средств перорально.
Наиболее частым побочным эффектом местных кортикостероидов, описанным в медицине человека, является атрофия кожи⁶. Она развивается вследствие подавления кортикостероидами пролиферативной активности кератиноцитов и дермальных фибробластов, а также снижения синтеза коллагена и других белков внеклеточного матрикса¹⁹. Подобные эффекты также характерны для собак и кошек¹⁰. Кожа выглядит тонкой и хрупкой (рис. 1-3, 5), поражаются эпидермис и дерма, легко возникают трещины и даже разрывы. Кроме того, нарушение кератинизации и истончение рогового слоя приводят к повышенной его проницаемости и, как следствие, к увеличению трансэпидермальной потери воды^19,20, что, в свою очередь, становится причиной излишней сухости кожи и развития как сухой или жирной себореи.

Рис. 1. Атрофия и трещины кожи межпальцевых пространств.

Рис. 2. Алопеция, атрофия кожи, рельефные кровеносные сосуды ушной раковины.

Способность местных кортикостероидов вызывать атрофию кожи может использоваться в терапевтических целях. На фоне длительно протекающего воспаления кожа может утолщаться и лихенифицироваться. Таким образом, применение ГКС локально на хронически воспаленные участки кожи помогает не только снять воспаление и зуд, но и быстро восстановить толщину кожи до приемлемой.
Помимо истончения кожи, при использовании топикальных ГКС (особенно сильнодействующих) могут развиваться и другие побочные эффекты, вовлекающие кожу и ее производные^22,23 (табл. 2). Атрофия волосяных фолликулов приводит к постепенному выпадению волос; новые волосы могут не отрастать либо расти тонкими, редкими и ломкими. В результате развиваются очаговые гипотрихоз и алопеция (рис. 2). Атрофия сальных желез и нарушение кератинизации приводят к накоплению кератина в полости атрофированных фолликулов, в результате чего образуются милии и комедоны (рис. 3, 4).

Рис. 3. Атрофия кожи и милии.

Рис. 4. Комедоны в перианальной области.

Рис. 5. Алопеция, атрофия кожи и разрывы.

Из-за широкого спектра противовоспалительных и иммуносупрессивных эффектов при злоупотреблении глюкокортикоидами у пациентов повышается восприимчивость к инфекционным заболеваниям, в результате чего развиваются вторичные грибковые и бактериальные инфекции¹⁰, в том числе бактериальный фолликулит. Также может развиться локализованный демодекоз²¹.

Таблица 2. Побочные эффекты местных кортикостероидов.

Помимо хрупкости кожи, развивается и хрупкость сосудистых стенок. При малейших механических воздействиях возникают крупные внутрикожные кровоизлияния, также часто наблюдаются мелкие петехии из-за разрывов стенок капилляров. При этом сами кожные кровеносные сосуды становятся хорошо заметными и выступают над поверхностью кожи за счет атрофии окружающих тканей и флебэктазии (рис. 2).
Снижение пролиферации фибробластов и синтеза коллагена на фоне длительного применения местных ГКС может приводить к расхождению старых послеоперационных рубцов (например, после овариогистерэктомии) и нарушению заживления ран. Раны заживают медленно, с формированием тонкого, непрочного рубца (стрии). Заживающие поражения кожи часто подвержены расхождению краев из-за ограниченного количества фиброзной ткани^10,24.

Рис. 6. Кальциноз кожи в области виска.

Рис. 7. Скручивание кончиков ушных раковин.

В результате минерализации подвергшихся дистрофии волокон эластина и коллагена кожи и ее придатков развивается дистрофический кальциноз^10,24,25. Механизм развития этого процесса до конца не ясен. Клинически отложение солей кальция в коже выглядит как плотные на ощупь бляшки розового либо желтоватого цвета, часто воспаленные и с признаками инфицирования (рис. 6). Дистрофический кальциноз характерен именно для собак, у кошек подобного состояния не описано. Также исключительно у собак был отмечен редкий дерматоз, сопровождающийся формированием субэпидермальных булл. Поражения развились на вентральной поверхности тела в тех местах, где применялись местные кортикостероиды²³. После отмены препаратов поражения исчезли.
Редкий побочный эффект использования кортикостероидов наблюдался у кошек. На фоне длительного применения ушных капель, содержащих ГКС, отмечалось скручивание кончиков ушных раковин¹⁰ (рис. 7).
Терапия местными глюкокортикоидами должна следовать принципам, схожим с использованием препаратов для системного лечения. Сильнодействующие средства назначаются на начальном этапе 2 раза в день (для более быстрого снятия воспаления), затем кратность применения снижается до одного раза в день. Если препарат по-прежнему эффективен и планируется долгосрочное лечение, его заменяют на менее активный в режиме применения через день (в некоторых случаях может быть достаточно 2-х раз в неделю)^4,6,7,10.
Для использования в местах с уже подтвержденной вторичной инфекцией необходимо выбирать комплексные препараты с противогрибковым и/или антибактериальным компонентом.

Заключение

Топикальные кортикостероиды полезны и эффективны, если они используются рационально. Ни один препарат не показал наилучшего соотношения пользы и риска, поэтому для максимального эффекта и минимальных рисков развития побочных реакций перед выбором конкретного средства и режима его применения необходимо учитывать диагноз, силу воздействия ГКС, лекарственную форму препарата, площадь обрабатываемой зоны и требуемую продолжительность лечения.
Область применения местных глюкокортикоидов в дерматологии включает иммуноопосредованные дерматозы, заболевания, связанные с воспалением (особенно сопровождающиеся зудом), отиты и пролиферативные расстройства. Рационально использовать эти препараты, если они находятся в прямом контакте с кожей, животное не облизывает обработанную область, и поражения не слишком обширные. Если состояние кожи не улучшается или, наоборот, ухудшается, важно повторно проверить пациента на наличие микробной инфекции кожи или паразитарной инвазии и в случае их отсутствия рассматривать назначение системных препаратов.
Нарушение режима применения местных кортикостероидов может привести к возникновению как локальных, так и системных побочных эффектов, включая развитие сахарного диабета и синдрома Кушинга. Самыми распространенными из встречающихся нежелательных эффектов являются атрофия кожи, ее спонтанные разрывы и плохое заживление ран, что может потребовать хирургического вмешательства.

Список литературы:

Hoby S., Linek M. et al. Clinical characteristics and causes of pruritus in cats: a multicentre study on feline hypersensitivity-associated dermatoses. Vet Dermatol, 22(5): 406–13, Oct 2011.
Bensignor E., Marignac G., Crosaz O., Cavana P. Pruritus in dog. Vet Dermatol, 24(2): 292, Apr 2013.
Koch S. N., Torres S. M. F., Plumb D. C. Topical agents: anti-inflammatory agents. Canine and Feline Dermatology Drug Handbook, p. 231–249; 2012.
Donald C. Plumb, Pharm. D. Glucocorticoid agents, general information. Plumb’s Veterinary Drug Handbook, 7th Edition, 2011.
Miller J., Simpson A., Bloom P. et al. AAHA Management of Allergic Skin Diseases in Dogs and Cats Guidelines. J Am Anim Hosp Assoc, 59(6):255-284, Nov 1, 2023.
Ference J. D., Last A. R. Choosing topical corticosteroids. Am Fam Physician, 79: 135–140, 2009.
Sauvé F. Use of topical glucocorticoids in veterinary dermatology. Can Vet J, 60(7): 785–788, Jul 2019.
Behrend E. N., Kemppainen R. J. Glucocorticoid therapy. Pharmacology, indications, and complications. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 27:187–213, 1997.
Rathi S. K., D’Souza P. Rational and ethical use of topical corticosteroids based on safety and efficacy. Indian J Dermatol, 57: 251–259, 2012.
Miller W. H., Griffin C. E., Campbell K. Muller and Kirk’s Small Animal Dermatology. 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier, 2012.
Nuttall T., Mueller R. et al. Efficacy of a 0.0584% hydrocortisone aceponate spray in the management of canine atopic dermatitis: a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Vet Dermatol, 20(3): 191–8, Jun 2009.
Schmidt V., Buckley L. M. et al. Efficacy of a 0.0584% hydrocortisone aceponate spray in presumed feline allergic dermatitis: an open label pilot study. Vet Dermatol, 23(1): 11–6, e3-4, Feb 2012.
Reeder C. J., Griffin C. E., Polissar N. L., Neradilek B., Armstrong R. D. Comparative adrenocortical suppression in dogs with otitis externa following topical otic administration of four different glucocorticoid containing medications. Vet Ther, 9:111–121, 2008.
Gottschalk J., Einspanier A., Ungemach F. R., Abraham G. Influence of topical dexamethasone applications on insulin, glucose, thyroid hormone and cortisol levels in dogs. Res Vet Sc, 90: 491–497, 2011.
Ghubash R., Marsella R., Kunkle G. Evaluation of adrenal function in small-breed dogs receiving otic glucocorticoids. Vet Dermatol, 15: 363–368, 2004.
Abraham G., Gottschalk J., Ungemach F. R. Evidence for ototopical glucocorticoid-induced decrease in hypothalamic-pituitary-adrenal axis response and liver function. Endocrinology, 146: 3163–3171, 2005.
Broek A. H. M., Stafford W. L. Epidermal and hepatic glucocorticoid receptors in cats and dogs. Research in Veterinary Science, 52: 312–5, 1992.
Chirayath D., Shaheena S. Iatrogenic hypercortisolism in a Persian kitten after topical application of a skin lotion containing clobetasol. Vet Dermatol, 31(6): 486–488, Dec 2020.
Schäcke H., Döcke W. D., Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther, 96(1): 23–43 Oct, 2002.
Lowe A. D., Campbell K. L., Graves T. Glucocorticoids in the cat. Vet Dermatol, 19(6): 340–7, Dec 2008.
Bizikova P. Localized demodicosis due to Demodex cati on the muzzle of two cats treated with inhalant glucocorticoids. Vet Dermatol, 25: 222–e58, 2014.
Kimura T., Doi K. Dorsal skin reactions of hairless dogs to topical treatment with corticosteroids. Tox Pathol, 27: 528–535, 1999.
Gross T., Walder E., Ihrke P. Subepidermal bullous dermatosis due to topical corticosteroid therapy in dogs. Vet Dermatol, 8(2): 127–131, 1997.
Feldman E. C., Nelson R. W. Canine and Feline Endocrinology and Reproduction, ed 3, Philadelphia, W.B. Saunders Co, 2004.
Outerbridge C. A. Cutaneous manifestations of internal diseases. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 43(1): 135–52, Jan 2013.

Топикальные кортикостероиды в дерматологии. Принципы применения и побочные эффекты

Заключение