Клинический случай развития побочных эффектов на фоне применения топикальных кортикостероидов
Дерматология

Клинический случай развития побочных эффектов на фоне применения топикальных кортикостероидов

Авторы: Литвинова Д. Г., ветеринарный врач-хирург, эндоскопист; Герасимова Е. О., ветеринарный врач-дерматолог. Ветеринарная клиника доктора Сотникова, г. Санкт-Петербург.

В ветеринарную клинику доктора Сотникова на прием поступил 7-летний кот бенгальской породы (кастрирован, содержание квартирное). Поводом к обращению послужило наличие раны в области внутренней поверхности бедра на левой тазовой конечности животного.

Анамнез. По словам владелицы, в течение полугода у кота наблюдались расчесы и сильный зуд. В 2022 г. (примерно 2 года назад) обращались к дерматологу по причине наличия зуда у питомца. По результатам осмотра у кота были выявлены самоиндуцированная диффузная алопеция, бляшки с эритемой и изъязвлением в области подмышек, паха и медиальной поверхности бедер. Врачом-дерматологом был поставлен предварительный диагноз «атопический синдром кошек», составлен диагностический план и назначено соответствующее лечение (оклацитиниб для контроля зуда, обработка от эктопаразитов, успокаивающие препараты). В дальнейшем в клинику больше не обращались.

Со слов хозяйки кота, на фоне лечения в течение последующего года зуд становился меньше, но не проходил совсем. Владелица самостоятельно длительное время использовала местно препарат в виде спрея, содержащий триамцинолона ацетонид (0,5 мг триамцинолона ацетонида на 1 мл раствора). Данный препарат можно отнести к классу III с активностью выше средней1. В конце 2023 г. владелица обратилась в стороннюю клинику по причине наличия у кота раны в области бедра (появилась в сентябре 2023 г.), где после осмотра животного были назначены антибиотикотерапия и местные обработки антисептиками. С течением времени состояние раны ухудшалось.

На первичном приеме у пациента была взята кровь для проведения биохимического и клинического анализов.

02.02.2024 г. осмотр у врача-хирурга
Осмотр животного проводился под общей анестезией ввиду выраженной агрессивности со стороны пациента. Биохимический и клинический анализы крови не показали значимых отклонений. На поверхности кожи в области живота, коленной складки и медиальной поверхности бедра левой конечности обнаружены области очаговой эритемы с выраженной демаркационной линией и струпом. На каудомедиальной поверхности бедра – открытая рана примерно 5 см в диаметре (затронуты кожа и мышцы, имеются некротизированные участки; фото 1), также отмечается образование раневого кармана в сторону коленного сустава. 
В процессе проведения первичной хирургической обработки раны было принято решение лечить рану открытым способом в связи с длительностью течения раневого процесса, контаминацией и вероятным развитием инфекции. Был отобран материал для бактериологического исследования с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, а также, по рекомендации врача-дерматолога (дистанционно), была проведена панч-биопсия измененных тканей для гистологического исследования, после чего образовавшиеся раны были ушиты с последующим первичным хирургическим закрытием образовавшихся дефектов (фото 2)2,3. Также были проведены удаление некротизированных участков кожи и обильная обработка ран теплым 0,9%-ным раствором натрия хлорида3.

В связи с умеренной влажностью раны, с учетом вероятного уровня экссудации и подозрения на наличие инфекции было принято решение использовать для перевязки повязку Sorbalgon® (фото 3) с фиксацией на коже стерильными салфетками и пластырем Cosmopor®. Sorbalgon® рекомендуется использовать для ран с высокой степенью экссудации. Повязка содержит эластичные волокна кальция альгината, что позволяет охватить всю раневую поверхность, в том числе раневые карманы. Плотный контакт повязки с раневой поверхностью обеспечивает хорошее очищающее действие. По мере поглощения раневого экссудата волокна кальция альгината превращаются в гель, после чего требуется замена повязки.
Для предотвращения самотравмирования на кота был надет защитный воротник.

В качестве дальнейшего лечения до получения результатов бактериологического посева были назначены амоксициллин с клавулановой кислотой в дозе 18 мг/кг 2 раза в сутки, НПВП, габапентин для умеренной седации и облегчения взаимодействия с животным во время обработок (обработки раны осуществлялись с использованием повязки Sorbalgon®). Был рекомендован обязательный осмотр у врача-дерматолога для коррекции назначенного лечения.

ОЧЕНЬ ВАЖНО на период лечения пациента поддерживать связь с владельцем удобным как для него, так и для врача способом, чтобы контролировать процесс обработок и общего состояния животного; в данном случае переписка с хирургом (а впоследствии и с дерматологом) велась в мессенджерах.

05.02.2024 г. (2-й день лечения)
Обработка раны хирургом. При осмотре рана выглядела менее влажной, чем изначально, появился белый налет (фото 4). Повязка Sorbalgon® наполовину сохраняла свою изначальную структуру, что свидетельствовало о необходимости смены раневого покрытия, поскольку уровень экссудации был низким и альгинатное раневое покрытие на данном этапе чрезмерно дегидратировало раневую поверхность. Было принято решение в дальнейшем использовать перевязочный материал HydroClean® Plus, поскольку он поддерживает оптимально влажную раневую среду, что способствует более быстрому заживлению и очищению раны4. Курс лечения и частота смены раневого покрытия определялись в процессе обработок по состоянию раны.
На приеме у врача-дерматолога проводилось цитологическое исследование образцов, взятых с раневой поверхности, по результатам которого были выявлены неспецифическое воспаление (нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги), кокки, много разрушенных клеток. 

Предполагаемые дерматологические диагнозы: реакция гиперчувствительности, атрофия кожи на фоне применения местных кортикостероидов, глубокое инфицирование мягких тканей. 

Коррекция лечения. На основании осмотра и полученных результатов цитологического исследования дерматолог в ранее назначенное лечение добавил оклацитиниб («Апоквел») в дозе 1,2 мг/кг 2 раза в день с целью контроля зуда. Оклацитиниб изначально был рекомендован как препарат для контроля зуда у собак 5, однако дальнейшие исследования показали, что он может быть эффективен и для лечения кошек 6-8, хотя обычно им требуются более высокие дозы на килограмм веса.
Владелица самостоятельно проводила дома обработки до следующего приема (в течение 7 дней), присылая фотоотчет (фото 5-7).


11.02.2024 г. (10-й день лечения)
Осмотр у дерматолога, обработка раны под седацией хирургом.
При осмотре раны хирургом в процессе обработки в области внутренней поверхности бедра были обнаружены умеренная слизистая экссудация желтого цвета, отсутствие некротической ткани, наблюдалась отечность мягких тканей (фото 8). Повязка была полностью пропитана экссудатом.

Результаты лабораторных исследований

Результат цитологического исследования отпечатка из раны: нейтрофильно-макрофагальное воспаление, единичные палочки в фагоцитозе.
По результатам бактериологического посева (материал был отобран при первичном визите) рост микроорганизмов не выявлен, однако из-за визуального ухудшения состояния раны, наличия гнойного отделяемого, а также присутствия палочковой микрофлоры в мазке было принято решение взять посев повторно.
Основными проявлениями побочных эффектов кортикостероидов1,9 являются плохое заживление ран и развитие вторичной бактериальной инфекции. При этом остаточное действие местных препаратов может отслеживаться до 4 недель после однократного их применения. Именно поэтому пациенты, получающие ГКС либо получавшие их ранее, а также животные с высоким уровнем эндогенного кортизола зачастую требуют повышенного внимания и своевременной коррекции назначений.
Коррекция лечения. В связи с отрицательной динамикой и плохой переносимостью пациентом амоксициллина с клавулановой кислотой (рвота, расстройство стула, вялость) была проведена коррекция назначений. До получения результатов повторного бактериального посева был назначен антибиотик энрофлоксацин в суточной дозе 5 мг/кг (Энроксил®). 
Владелица продолжала выполнять предписанные назначения и обработки раны в домашних условиях (фото 9-12). 

По результатам повторного бактериологического посева был выявлен рост мультирезистентных бактерий Klebsiella pneumoniae – КОЕ 106/мл и Acinetobacter nosocomialis – КОЕ 105/мл (табл. 1).

20.02.2024 г. (18-й день лечения) 
Осмотр у хирурга и хирургическая обработка ран без седации
Отмечена положительная динамика: 
  • мелкие раны на коже с грануляционной тканью затягиваются вторичным натяжением;
  • основная рана на каудомедиальной (внутренней) поверхности бедра: отмечается ранняя стадия развития грануляционной ткани (фото 13), раневой карман начал уменьшаться.
Проведены снятие швов после панч-биопсии, обильное промывание ран теплым 0,9%-ным раствором натрия хлорида. На рану наложена новая повязка HydroClean® Plus, зафиксированная сверху пластырями Cosmopor®.

Коррекция лечения после получения результатов повторного бакпосева: энрофлоксацин заменен на цефтриаксон (25 мг/кг 2 раза в сутки до отмены) и амикацин (12 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно). Поскольку на фоне приема оклацитиниба зуд не контролировался достаточно хорошо (кот постоянно находился в воротнике), было принято решение продолжить дальнейшую терапию с помощью циклоспорина в виде эмульсии (Экорал®) – суточная доза 7 мг/кг. Циклоспорин является ингибитором кальциневрина и с успехом используется в лечении дерматозов кожи, связанных с воспалением и зудом10, у собак и кошек, в том числе при реакциях гиперчувствительности11-13.

27.02.2024 г. Осмотр пациента (спустя 7 дней с момента применения цефтриаксона).
В связи с выраженной положительной динамикой (отсутствие отека и гнойного отделяемого, формирование грануляционной ткани; фото 14) было принято решение о хирургическом закрытии кожного дефекта. Была удалена грануляционная ткань, обновлены края раны до мышц и подкожной жировой клетчатки, наложены подкожные узловатые швы14 (шовный материал полидиоксанон). На кожу наложен непрерывный шов Ревердена – Мультановского (шовный материал полипропилен) (фото 15-17).
После операции было рекомендовано продолжать антибиотикотерапию (амикацин + цефтриаксон) в течение 5 дней, дополнительно назначен НПВП в течение 3 дней.

12.03.2024 г. Контрольный осмотр, снятие швов
Во время осмотра швы были состоятельные, патологических выделений не наблюдалось. У владелицы жалоб на общее самочувствие кота не было. Было проведено снятие швов (фото 18). Рекомендовано не допускать травмирования области шва животным еще в течение 5 дней после снятия швов15. Для дальнейшего наблюдения пациент был направлен к дерматологу.

Прием дерматолога после снятия швов

Результаты гистологического исследования:
Морфологический диагноз: язвенный дерматит с выраженным эозинофильным компонентом.
Диагноз: картина подозрительная в отношении осложненной эозинофильной бляшки кошек (см. комментарий).
Комментарий: степень тяжести и глубина изменений кожи, представленные на клинических фото, нетипичны для эозинофильных бляшек кошек, однако теоретически могут быть объяснены наложением вторичной инфекции после самотравмирования, которая дополнительно усугублялась активным лечением стероидами. По крайней мере, гистологическая картина очень типична для комплекса эозинофильной гранулемы кошек (КЭГ), и эозинофилы определяются в существенных количествах (хотя и не преобладают) даже на фоне применения стероидов в недавнем анамнезе. Данных, свидетельствующих о васкулопатическом процессе или панникулите в имеющихся фрагментах, недостаточно. С учетом недостаточного ответа на ранее проведенную терапию прогноз осторожный. Относительно зуда и его контроля может потребоваться длительное исключение возможных причин, помимо подбора терапевтического режима.

На основании результатов гистологического исследования и с учетом предыдущего анамнеза дерматологом было принято решение лечить кота как пациента с атопическим синдромом кошек. Исключить пищевую аллергию не представлялось возможным из-за особенностей пищевого поведения кота. 
На фоне терапии циклоспорином (Экорал®) зуд удалось купировать, поэтому данный метод контроля был выбран окончательным. На протяжении 4 месяцев наблюдений рецидивов зуда не отмечалось.

Заключение

Раны различной этиологии – частая причина обращения владельцев собак и кошек к ветеринарному хирургу. Для выбора правильной тактики лечения и его успеха необходим тщательный сбор анамнеза, в том числе лекарственного. Такие препараты, как глюкокортикоиды, могут не только негативно влиять на заживление ран, но и служить непосредственной причиной их появления из-за побочных эффектов, возникающих от применения данных препаратов. Важно комплексно подходить к осмотру пациента и при необходимости привлекать специалистов другой направленности для более точной диагностики.
Нерациональное либо неправильное использование препаратов нередко приводит к нежелательным последствиям. Местные кортикостероиды должны назначаться по строгим показаниям и применяться под контролем ветеринарного врача. Бесконтрольное использование данных препаратов может приводить к серьёзным проблемам, в результате чего может потребоваться проведение сложного и длительного лечения.

Список литературы:
  1. Miller WH, Griffin CE, Campbell K. Muller and Kirk’s Small Animal Dermatology. 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier, 2012.
  2. Fossum Т. Small Animal Surgery. 4 th Edition, 2012.
  3. Dernell W. S. Initial Wound Management. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 2006.
  4. Williams J., Moores A. Wound Management and Reconstruction second Edition, 2009.
  5. Gonzales A.J., Bowman J.W., Fici G.J., Zhang M., Mann D.V., Mitton-Fry M Oclacitinib (APOQUEL(®)) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. J Vet Pharmacol Ther. 2014 Aug; 37(4):317-24.
  6. Pandolfi P., Beccati M. Head and neck feline pruritus: response to oclacitinib treatment. In: Proceedings of the 8th World Congress of Veterinary Dermatology. Bordeaux, France, 2016.
  7. Ortalda C., Noli C., Colombo S. et al. Oclacitinib in feline nonflea-, nonfood-induced hypersensitivity dermatitis: results of a small prospective pilot study of client-owned cats. Vet Dermatol, 2015.
  8. Noli C., Matricoti I., Schievano C. A double-blinded, randomized, methylprednisolone-controlled study on the efficacy of oclacitinib in the management of pruritus in cats with nonflea non food-induced hypersensitivity dermatitis. Vet Dermatol, 2019.
  9. Schäcke H., Döcke W. D., Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther, 2002. 
  10. Robson D. Review of the properties and mechanisms of action of cyclosporine with an emphasis on dermatological therapy in dogs, cats and people. Vet Rec, 2003.
  11. Miller J., Simpson A., Bloom P. et al. 2023 AAHA Management of Allergic Skin Diseases in Dogs and Cats Guidelines. J Am Anim Hosp Assoc, 2023. 
  12. Diesel A. Cutaneous Hypersensitivity Dermatoses in the Feline Patient: A Review of Allergic Skin Disease in Cats. Vet Sci, 2017.
  13. Mueller R, Nuttall R et al. Treatment of the feline atopic syndrome - a systematic review. 
  14. Vet Dermatol. 2021 Feb;32(1):43-e8.
  15. Pavletic M. Atlas of Small Animal Wound Management and Reconstructive Surgery, third edition, 2010. 
  16. Tobias K. M., Johnston S. A. Veterinary Surgery: Small Animal, 2012.