Роль кошки в жизни человека
Кошки – удивительные существа!Кто не знает этой замечательной истории из Книги Бытия Ветхого Завета: «Господь Бог образовал из земли всех животных полевых и всех птиц небесных… И нарек человек имена всем… птицам небесным и всем зверям полевым» (Быт. 2: 19, 20). И до нынешних пор животные – наши верные спутники, наши маленькие братья и члены наших семей. Любая их боль становится нашей.
Если вести речь о начале совместного существования кошки и человека, то следует упомянуть тот факт, что, согласно исследованиям, предки сегодняшних домашних кошек распространились из Юго-Западной Азии в Европу в начале 4000 г. до н. э. Однако время приручения человеком этого вида животных четко не определено. Очевидно, что необходимость одомашнивания кошек в целом была связана с наличием грызунов, которые препятствовали полноценному ведению сельского хозяйства. В одном из источников упоминается об археологических данных, свидетельствующих о наличии связи кошек с человеческими поселениями уже 9000 лет назад на территории так называемого Плодородного полумесяца, которая считается родиной сельского хозяйства. На этой территории производились посевы зерновых культур и приручались такие животные, как крупный рогатый скот, овцы и свиньи. Современные породы кошек возникли в процессе миграции этих животных, которая (как уже было отмечено) началась из Юго-Западной Азии в Европу и Африку. По данным исследователей, сегодня в США, например, насчитывается порядка 74 миллионов кошек, живущих в домохозяйствах, и только 44% из них – чистокровные, остальные классифицируются как помеси пород1.
Тучные клетки – зачем они нужны?
Следует отметить, что тучные клетки имеют некоторое сродство с иными гранулоцитами. Тучные клетки, базофилы и эозинофилы – типы клеток, которые играют роль во врожденном и адаптивном иммунном ответе. Все три группы имеют общую характеристику – содержат цитоплазматические гранулы, заполненные различными воспалительными и антимикробными медиаторами, которые высвобождаются из этих клеток при их активации. Данные клетки происходят из гранулоцитарно-макрофагальных предшественников костного мозга и из предшественников базофилов/тучных клеток селезенки. Таким образом, тучные клетки – большие гранулярные клетки, происходят из CD34+ гемопоэтических предшественников костного мозга. В отличие от лейкоцитов тучные клетки не циркулируют, а заканчивают свою дифференцировку в васкуляризированных тканях, где преимущественно и локализуются. Главным фактором для выживания и дифференцировки этих клеток является мембраносвязанный цитокин SCF (stem cell factor: CD117), присутствующий на стромальных клетках. Этот цитокин является лигандом для рецептора тучных клеток c-Kit, который входит в комплекс рецепторных тирозинкиназ III – рецепторов ростовых факторов. В выживании и дифференцировке тучных клеток важную роль также играют IL-3, IL-4, IL-9.Характерной чертой тучных клеток (а также базофилов и активированных эозинофилов) является экспрессия FcεRI (высокоаффинного Fc-рецептора для IgE) и CD23 (среднеаффинного FcεRII). IgG связывается также с FcγRII и FcγRIII и галектином-3, экспрессируемым на некоторых популяциях тучных клеток.
Выделяют по крайней мере две тканевые разновидности тучных клеток: тучные клетки слизистых оболочек и тучные клетки соединительной ткани.
Тучные клетки слизистых оболочек из сериновых протеаз экспрессируют триптазу и химазу, секретируют минимум гистамина; из протеогликанов в них преобладает хондроитинсульфат, а из метаболитов – арахидоновая кислота (лейкотриен C4 [LTC4]). По-видимому, дифференцировка этих клеток зависит от T-лимфоцитов, а именно от местной стимуляции клеток-предшественников цитокином IL-3.
Тучные клетки соединительной ткани локализованы в серозных оболочках полостей тела и в легких. Из сериновых протеаз они экспрессируют преимущественно триптазу, из протеогликанов – гепарин, секретируют много гистамина, из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает простагландин D2. Дифференцировку этих тучных клеток стимулируют фибробласты.
Вообще активаторами тучных клеток являются продукты расщепления комплемента, взаимодействующие с соответствующими рецепторами тучных клеток: C3aR, C5aR, CR3, CR4; РАМР (пептидогликаны, ds и ss РНК, CpG ДНК, ЛПС, флагеллин); TLR (TLR2, 3, 4, 5, 7, 9); цитокины и воспалительные медиаторы; β-дефензины, кателицидины и многочисленные эндогенные пептиды (фактор роста нервов, субстанция Р1, нейропептиды и другие, действующие через соответствующие рецепторы, в частности через белок G); суперантигены. Наряду с этим, активаторами тучных клеток являются также аллергены, бактерии, вирусы и паразиты.
Комплекс ферментов, липидных медиаторов, ростовых факторов, цитокинов и хемокинов, освобождающихся при дегрануляции тучных клеток, оказывает как положительное, так и отрицательное воздействие на организм: играет ведущую роль в развитии воспаления, усиливает проницаемость сосудов, вызывает развитие отека, индуцирует инфильтрацию слизистых оболочек лейкоцитами.
Вещества, выделяемые тучными клетками, провоцируют развитие острого или хронического воспаления, лежащего в основе всех аллергических заболеваний. Помимо этого, в экспериментальных моделях показано, что тучные клетки посредством выделения IL-10 существенно подавляют развитие контактной гиперчувствительности в коже. Также тучные клетки оказывают положительное влияние при врожденном и адаптивном иммунном ответе: они повышают устойчивость к бактериям и паразитам, осуществляют антигенпрезентирующие функции. К тому же на ранних этапах инфекции тучные клетки являются основным источником TNF, что необходимо для быстрого и адекватного ответа на инфекцию2.
Если вести речь о роли тучных клеток в развитии аллергического воспаления, то в первую очередь стоит упомянуть о механизмах атопии. Так, отличительной чертой аллергических заболеваний является выработка IgE. Данный процесс зависит от активации Т-хелперов (Th2), которые продуцируют IL-4. Как считается в гуманной медицине, здоровые индивидуумы не отвечают на антигены, а продукция IgE у них носит ограниченный характер в отличие от людей, склонных к аллергии, у которых развивается выраженная продукция IL-4. Аллергическим реакциям предшествует продукция IgE. Данные антитела прикрепляются к поверхности тучных клеток посредством связывания с Fc-рецептором (то есть рецептором для связывания с константной частью этого иммуноглобулина). Поскольку тучные клетки в большом количестве располагаются в соединительных тканях и под эпителием, эти ткани наиболее часто подвержены развитию в них аллергической реакции 1-го типа.
Некоторые немедленные реакции гиперчувствительности могут быть вызваны неиммунологическими стимулами, такими как холод, и некоторыми лекарственными средствами. Перечисленные стимулы вызывают дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления без воздействия антигена или продукции IgE. Такие реакции называются неатопическими.
Хорошо известно, что развитие аллергических реакций – результат сложных и плохо изученных взаимодействий генов с факторами воздействия окружающей среды. У людей существует генетическая предрасположенность к развитию аллергии, что также подтверждается наличием аллергии у родственников. Различные факторы окружающей среды (помимо воздействия аллергенов) особенно в промышленно развитых странах, в том числе загрязнение воздуха и воздействие микробов, оказывают важное влияние на склонность к развитию аллергии.
IgE имеет центральное значение в атопии, потому что именно эти антитела связываются со специфическими Fc-рецепторами тучных клеток и активируют их при связывании антигена. Итак, IgE, синтезируемые плазматическими клетками, взаимодействуют с рецепторами FcεRI тучных клеток, и это, в свою очередь, значительно увеличивает экспрессию данных рецепторов (то есть количество рецепторов FcεRI на поверхности тучных клеток увеличивается). На определенном этапе при перекрестном связывании FcεRI поливалентным антигеном/аллергеном происходит агрегация рецепторов, ведущая к дегрануляции тучных клеток. В результате этого процесса высвобождаются биологически активные вещества, находящиеся в гранулах (гистамин, серотонин, триптаза, карбоксипептидаза А и химазы, гепарин и другие протеогликаны) или de novo синтезированные липидные медиаторы (лейкотриены С4 и простагландин D2), тромбоцитактивирующий фактор (PAF), цитокины и ростовые факторы (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-16, TNF, bFGF, VPF/VEGE, TGFβ), хемокины (MIP-1 и MCP-1), участвующие в воспалении, во врожденном и адаптивном иммунном ответе, гемопоэзе, повреждении и восстановлении органов и тканей. Данные биологически активные вещества оказывают разнонаправленное влияние на эндотелий сосудов, гемопоэтические клетки, эпителий слизистых оболочек, мышечную ткань, нервную систему, лимфоидную ткань.
Медиаторы тучных клеток и базофилов различны по биохимическим свойствам, предназначению и срокам выброса из активированной клетки. Одни из них, депонируемые в гранулах, первыми выбрасываются из клетки в ответ на активирующий сигнал, другие синтезируются de novo и вступают в процесс позже.
Характеристики некоторых из наиболее значимых биологически активных медиаторов тучных клеток:
- Гистамин. На разных клетках есть несколько типов рецепторов для гистамина – Н1, Н2 и Н3. Гистамин проявляет вазоактивные эффекты: вызывает констрикцию эндотелиальных клеток (контакты между эндотелиоцитами становятся менее плотными, и сыворотка выходит из сосуда в ткани), стимулирует синтез в клетках эндотелия простациклина и радикала оксида азота (NO•), вызывающих расслабление гладких мышц сосудистой стенки и, следовательно, вазодилатацию.
- Липидные медиаторы. При стимуляции тучных клеток в них активируются ферменты метаболизма липидов, а именно фосфолипаза А2. Этот фермент участвует в образовании биологически активных медиаторов, используя в качестве субстратов фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую очередь арахидоновую кислоту).
- Простагландин D2 действует как вазодилататор и бронхоконстриктор. В биосинтезе простагландина D2 из арахидоновой кислоты участвует циклооксигеназа.
- Лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) – альтернативные продукты метаболизма арахидоновой кислоты, образуемые под воздействием 5-липоксигеназы. Комплекс лейкотриенов – медленно реагирующий компонент анафилаксии.
- Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) является фосфолипидом. Он вызывает бронхоконстрикцию, а также релаксацию гладких мышц сосудов и ретракцию эндотелия.
- Цитокины и хемокины тучных клеток и базофилов. К ним относят IL-4, IL-13, IL-33 (стимуляция Th2-лимфоцитов), IL-3, IL-5, GM-CSF (генерация и активация эозинофилов), ФНО, MIP-1α (привлечение моноцитов, макрофагов и нейтрофилов) и др.
- Ферменты тучных клеток, такие как сериновые протеазы (триптаза и химаза), катепсин G, карбоксипептидаза, способствуют перестройке матрикса соединительной ткани2.
Клинические случаи кожного мастоцитоза у кошек, описанные в литературных источниках
Впервые кожный мастоцитоз у кошек был описан в публикации 1990 г.3Владельцы принесли своего питомца в университетскую клинику штата Джорджия (США). Из анамнеза следовало, что вначале у кошки возникло кожное поражение на ухе, затем проблема стала распространяться по всей поверхности головы и тела. Поражения выглядели как генерализованная папулезная сыпь с наличием корочек (так называемый милиарный дерматит). Также у животного наблюдались утрата шерстного покрова, эритема и диффузная лихенификация кожи, экскориации. Помимо этого, отмечалась умеренная лимфаденопатия периферических лимфоузлов. Проблема сопровождалась наличием выраженного зуда.
Каких-либо других изменений ни в состоянии здоровья пациента, ни в показателях крови, ни в иных дополнительных лабораторных тестах выявлено не было.
Авторы публикации отмечали, что ранее применяемые антибиотики, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды оказались неэффективными в попытке взятия под контроль данного заболевания.
Были проведены гистологические исследования, по результатам которых было выявлено, что кожа у данного пациента была инфильтрирована тучными клетками. Также мастоциты были обнаружены в лимфатических узлах, при этом наличия тучных клеток в селезенке и костном мозге у этой кошки не наблюдалось.
Авторы статьи указывали на то, что у данного пациента, наряду с морфологически неизмененными клетками, были обнаружены атипичные формы клеток, в том числе многоядерные*.
*Примечание: несмотря на то что в данной публикации заболевание у кошки было описано как кожный мастоцитоз (то есть доброкачественное заболевание кожи), наличие атипичных форм тучных клеток в коже, наряду с их присутствием в лимфатических узлах, может свидетельствовать о такой проблеме, как тучноклеточная опухоль кожи.
В результате оценить развитие болезни у данного пациента не представилось возможным по причине эвтаназии животного.
Особенного внимания заслуживает публикация 2018 г., авторы которой изучили 13 случаев кожной формы мастоцитоза у кошек в ретроспективе4. Они обнаружили наличие породной предрасположенности к данному заболеванию: в большинстве случаев болезнь наблюдалась у кошек породы сфинкс, а также отмечалась у представителей породы девон-рекс и их помесей. Основная ценность этой статьи заключается в том, что авторы выделили несколько форм мастоцитоза у кошек:
- полиморфный макулопапулезный кожный мастоцитоз с возможной спонтанной регрессией (фото 1);
- мономорфный макулопапулезный кожный мастоцитоз с хроническим развитием (фото2);
- пигментный макулопапулезный кожный мастоцитоз (фото 3).
В данной статье сообщается также о мастоцитозе у людей. Болезнь у них характеризуется клональной экспансией тучных клеток различных органов и тканей и описывается как кожная форма болезни, так же как и системный мастоцитоз. В последнем случае мастоциты, обнаруживаемые в коже, связаны с их наличием в других органах, наиболее часто – в костном мозге и желудочно-кишечном тракте.
Кожный мастоцитоз обычно имеет доброкачественное течение, но иногда может прогрессировать до системного. Клиническое течение может быть разнообразным – от бессистемного до весьма агрессивного.
Авторами статьи на основании имеющихся в гуманной медицине данных и по результатам оценки 13 случаев кожного мастоцитоза у кошек была предложена новая классификация данного заболевания.
Итак, в 6 клинических случаях (у пяти кошек породы сфинкс и одного метиса) поражения имели разнообразный вид (были полиморфными): волдыри и папулы с размерами от 0,5 до 1 см. В основном они были локализованы в передней части тела (на голове, плечах, вентральной поверхности шеи и в подмышечных областях).
В 3 клинических случаях из 13 (у двух сфинксов и одного метиса) поражения кожи имели схожий вид (были мономорфными) и по внешнему виду представляли собой небольшие по размеру папулы с признаками эритемы кожи. Некоторые из этих папул сливались вместе, формируя бляшки. Часто в местах поражений обнаруживались корочки, которые, по-видимому, возникали по причине зуда и в результате травмирования кожи на фоне ее расчесывания. Некоторые отдельные поражения достигали размеров от 0,5 до 1 см. Чаще всего поражения носили генерализованный характер.
В 4 клинических случаях (у двух сфинксов и двух девон-рексов) поражения были генерализованными и носили хронический характер, при этом они в основном представляли собой папулы с наличием эритемы, корочек, а также обнаруживались волдыри. Определялось наличие экскориаций, гиперпигментации и лихенификации кожи. Это единственная клиническая форма, которая сопровождалась явно выраженной гиперпигментацией. Ранее она описывалась как пигментная крапивница, но авторы статьи дали ей иное название – «пигментный макулопапулезный кожный мастоцитоз».
Зуд наблюдался у 12 из 13 кошек и субъективно оценивается владельцами в среднем на 4 балла по шкале от 0 до 5. У трех заболевших кошек был средний уровень зуда.
Интересно, что все 6 кошек с полиморфными поражениями имели спонтанную ремиссию (которая возникала во временном промежутке от нескольких недель до 4 лет). В то же время ни у одной кошки с иными типами поражений спонтанная ремиссия не наблюдалась (для этого потребовалась длительная терапия).
Следует отметить, что ни в одном из описанных случаев не было предложено какой-либо «шаблонной» или «все исцеляющей» терапии, каждый раз подход к лечению был индивидуальным.
К примеру, один из 13 клинических случаев сопровождался наличием вторичной бактериальной инфекции кожи, в связи с этим был предложен антибиотик доксициклин в дозе 10 мг/кг каждые 24 часа. Однако при этом потребовались дополнительные медикаменты, поскольку данный антибиотик не устранял поражения.
Для некоторых кошек оказались полезными антигистаминные препараты, например цетиризин. Дозировка 2,5 мг/кошку каждые 12 часов позволяла контролировать клинические признаки в течение 1 месяца с окончательной ремиссией, а также вспышки заболевания, возникавшие после отмены данного препарата.
Другим кошкам потребовался метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг каждые 24 часа, с постепенной отменой препарата и последующей его заменой на циклоспорин, который, в свою очередь, использовался в дозе 7 мг/кг каждые 24 часа с целью длительного контроля данной проблемы.
Одна кошка (случай № 10, согласно списку авторов), показавшая хорошее улучшение на фоне лечения циклоспорином, продемонстрировала хорошие результаты на начальном этапе терапии (с точки зрения устранения поражений кожи и купирования зуда) и при использовании доксициклина в дозе 10 мг/кг каждые 24 часа. В данном случае доксициклин использовался авторами как препарат, который обладает иммуномодулирующим эффектом (то есть кошка не имела признаков вторичной бактериальной инфекции кожи, и препарат был назначен исключительно по причине его иммуномодулирующих свойств).
В трех клинических случаях любое лечение было неэффективным (при этом те или иные препараты использовались как отдельно, так и в комбинациях друг с другом). Среди применяемых препаратов упоминался и маситиниб в дозе 12,5 мг/кг/сутки. Впоследствии необходимый для наблюдения контакт с пациентами, у которых отсутствовали клинические улучшения на фоне терапии, был утерян.
Продолжение в следующем номере
Список литературы:
- Warren W. C., Middleton R., Murphy W. J., Lyons L. Are We Ready For Feline Genomic Medicine? Companion Animal Nutrition Summit, Costa Rica, May 2–4, 2019.
- Хаитов Р. М., Гариб Ф. Ю. Атлас. Иммунология. ГЭОТАР-Медиа, 2020.
- Brown C. A. and Chalmers S. A. Diffuse Cutaneous Mastocytosis in a Cat. Vet Pathol, 27: 366–369, 1990.
- Ngo J., Morren M.-A., Bodemer Ch., Heimann M. and Fontaine J. Feline maculopapular cutaneous mastocytosis: a retrospective study of 13 cases and proposal for a new classification. Journal of Feline Medicine and Surgery, 2018.
vetpeterburg