Схемы лечения для обычных кожных инфекций широко распространены в печатных изданиях и с успехом применяются в ветеринарной практике. Препараты для лечения легкодоступны, есть широкий выбор. Данных по устойчивым инфекциям значительно меньше, так же как препаратов и схем для их лечения. В случаях распространенных инфекций часто применяется эмпирическое лечение, основанное на знании природной чувствительности наиболее частых патогенов. Для устойчивых инфекций обязательно учитываются данные посева, подход к лечению может быть другим. В этой статье будут рассмотрены основные механизмы устойчивости для стафилококков для некоторых антибиотиков, рекомендации по профилактике резистентности. Чаще с кожи мелких домашних животных культивируется Staphylococcus pseudintermedius (пока что лаборатории указывают как St. intermedius), чем Staphylococcus aureus. Эти виды обычно имеют предсказуемую чувствительность к β-лактамным антибиотикам, таким как цефалоспорины первого и третьего поколения, к амоксициллину в сочетании с клавулановой кислотой. Поскольку у многих стафилококков есть свойство при помощи фермента β-лактамазы воздействовать на β-лактамное кольцо вышеперечисленных антибиотиков, то вместе с некоторыми из них необходимо применять ингибиторы данного фермента, например клавулановую кислоту или сульбактам. Цефалоспорины более устойчивы к воздействию β-лактамазы, поэтому к ним ингибиторы обычно не добавлены, в отличие от амоксициллина, который без клавулановой кислоты редко бывает эффективен. Оксациллин также относится к β-лактамным антибиотикам, но уже почти не применяется в практике. Большинство стафилококков также чувствительны к фторхинолонам, линкозамидам (клиндамицин, линкомицин), эритромицину, триметоприм-сульфаниламидам. По некоторым данным, устойчивость к этим группам выявлена в 25% случаев.
Бета-лактамы. Метициллин-резистентные стафилококки
Метициллин применялся с 1959 года для лечения инфекций, устойчивых к пенициллину. Однако уже через пару лет резистентность была выявлена и к нему, и с тех пор он практически не использовался в практике. Хотя метициллиновая резистентность определяется сейчас при использовании других антибиотиков, таких как оксациллин, название сохранилось прежним: метициллин-резистентный стафилококк (Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus – MRSA, Methicillin-Resistant Staphylococcus Pseudintermedius – MRSP, и т. д.). Данные аббревиатуры широко используются в учебниках и периодике. Для людей более опасным считается MRSA, поскольку, как мы помним, St. aureus – основной обитатель кожи человека. Сам MRSA, в основном, не более вирулентен, чем St. aureus с обычной чувствительностью (methicillin-sensitive, MSSA), однако его устойчивость к β-лактамным антибиотикам, а также к другим группам приводит к серьезным проблемам с подбором лечения.Бета-лактамные антибиотики считаются препаратами первого выбора для лечения стафилококковых инфекций кожи, а также многих инфекций других органов. Хорошая переносимость животными данных препаратов тоже дает им немаловажное преимущество перед препаратами многих других групп.Механизм действия β-лактамных антибиотиков заключается в нарушении синтеза клеточной стенки в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (PBPs). В результате мутации может вырабатываться другой белок – PBP-2a, кодируемый геном mecA. С этим белком антибиотик связаться не в состоянии, поэтому такая бактерия будет устойчива ко всем препаратам с подобным механизмом действия, т. е. к β-лактамным антибиотикам. Оксациллин давно используется вместо метициллина как маркер этого вида устойчивости. Устойчивость к оксациллину означает метициллиновую резистентность. Если стафилококки устойчивы к оксациллину или метициллину, они должны быть признаны устойчивыми и к другим β-лактамным антибиотикам, включая цефалоспорины и амоксициллин-клавуланат, вне зависимости от результатов теста на чувствительность. Дополнительное применение ингибиторов β-лактамазы не решит проблему. К сожалению, такие бактерии часто устойчивы и к другим антибиотикам, включая клиндамицин, фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды. По данным одного исследования (Bernis, 2009), в 90% случаев MRSP был также устойчив как минимум к четырем другим лекарствам.
Хлорамфеникол (левомицетин)
Хлорамфеникол успешно применялся с момента открытия в 1947 году. В 70-80-е годы его применение было снижено ввиду появления других, более безопасных препаратов. В России данный антибиотик входит в состав популярных мазей, глазных капель, применяется для системного лечения. Для поддержания адекватной концентрации препарата его необходимо назначать 3-4 раза в день, что создает неудобства для владельцев. Значительным недостатком хлорамфеникола является наличие серьезных побочных эффектов. Достаточно часто наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, а также развитие анемии вследствие влияния на красный костный мозг, особенно у кошек. У людей описаны случаи апластической анемии, чаще приводящей к летальному исходу даже вследствие местного применения левомицетина. Для лечения резистентных инфекций иногда приходится использовать хлорамфеникол, если бактерия сохраняет чувствительность к нему и устойчива к более сохранным препаратам. Хлорамфеникол ингибирует синтез белков рибосомами, блокируя перенос аминокислот в пептидные цепи в 50s субъединице. Основной механизм устойчивости к данному антибиотику связан с его ферментативной инактивацией – ацетилированием. Видоизмененный антибиотик лишается способности связываться с рибосомой. Реже встречается устойчивость из-за сниженной проницаемости клетки и мутаций в рибосомах.Фторхинолоны
Наиболее часто используемые представители этой группы антибиотиков – ципрофлоксацин и энрофлоксацин, помимо которых существует еще около десяткапредставителей. Эффективны при многих распространенных инфекциях, переносятся животными достаточно хорошо. Применение один раз в день также удобно для владельцев. Кошки более восприимчивы к высоким дозам энрофлоксацина, чем собаки, при дозе выше 5 мг/кг наблюдались дегенеративные процессы в сетчатке, приводящие к слепоте. Также из-за риска развития артропатий фторхинолоны не назначают растущим животным. Фторхинолоны ингибируют два важных фермента – ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая репликацию и транскрипцию бактериальной ДНК. Аналогичные ферменты клеток млекопитающих более устойчивы к действию фторхинолонов и будут ингибированы концентрацией, более чем в 1000 раз превышающей ингибирующую концентрацию для бактериальных ферментов. Мутации в гене gyrA, который кодирует выработку компонентов ДНК-гиразы, а также мутации parC гена, кодирующего топоизомеразу IV, обеспечивают резистентность к данным антибиотикам. Но, возможно, более важным механизмом резистентности является эффлюкс, то есть выведение антибиотика из клетки, что приводит к снижению его концентрации в бактерии. Часто данный механизм наблюдается при мультирезистентных инфекциях. По некоторым данным, резистентность к фторхинолонам развивается быстрее, чем к другим группам антибиотиков, поэтому препаратами первого выбора они не являются.Тетрациклины
Антибиотики тетрациклинового ряда применяются с конца 40-х годов ХХ века. Сейчас они чаще используются при трансмиссивных инфекциях, а также в случае метициллиновой резистентности, если к ним сохраняется чувствительность по посеву, что выявляется все реже. Тетрациклин в высоких дозах может вызвать некроз почечных канальцев, а также влиять на формирование зубов и костей у молодых животных, однако этого не наблюдалось при применении доксициклина. Доксициклин у кошек приводил к эзофагиту и стриктуре в случае, если таблетка или содержимое капсулы задерживались на слизистой пищевода. Тетрациклины обладают антимикробной активностью, соединяясь с 30s субъединицей рибосомы и ингибируя синтез белков. Резистентность возникает при активном выведении антибиотика из клетки, изменении мишени, когда рибосома защищается от присоединения тетрациклина, а также антибиотик может быть атакован ферментами.Аминогликозиды
Данные антибиотики нечасто используются системно ввиду возможной нефротоксичности. Более популярны местные средства с гентамицином или неомицином, например ушные капли. При системном применении у людей наблюдалась ототоксичность. В случаях использования местных средств с данными антибиотиками для ушей у животных ототоксичность не была описана. Аминогликозиды необратимо связываются с одним или более рецепторами 30s субъединицы рибосом, нарушая процесс трансляции мРНК. Антибиотик сохраняется в клетке дольше, чем применяется препарат, что влияет на режим дозирования. Резистентность к аминогликозидам возникает вследствие инактивированияферментами (ацетилирование, фосфорилирование), пониженной проницаемости бактериальной клеточной стенки и при пониженном связывании антибиотика с рибосомами. В одном исследовании гены, обеспечивающие резистентность к данным антибиотикам, были выявлены в 90% образцов MRSP от собак и кошек.Макролиды и линкозамиды
Хотя антибиотики, относящиеся к данным группам, имеют разное химическое строение, они обладают сходным механизмом действия, а также сходными механизмами резистентности. Среди макролидов наиболее популярны в применении эритромицин и азитромицин. Последний является производным от эритромицина, его преимущества в лучшей абсорбции, переносимости, более длительном сохранении в тканях и более широком спектре активности. К линкозамидам относятся клиндамицин и линкомицин. Небольшие различия в химической структуре сделали клиндамицин более активным против бактерий, чем линкомицин, также он лучше абсорбируется. Макролиды ингибируют синтез белков, присоединяясь к 50s субъединице рибосом. Место присоединения близко с таковым у хлорамфеникола, поэтому возможен их антагонизм при совместном применении. В отличие от хлорамфеникола, макролиды не способны проникать сквозь мембрану митохондрий. Этим объясняется отсутствие у них угнетающего действия на костный мозг. Линкозамиды также прикрепляются к сходным структурам рибосомальной 50s субъединицы, нарушая синтез белков. Совместное применение макролидов и линкозамидов обычно приводит к снижению их антибактериальной активности из-за физического перекрывания ими мест прикрепления. Резистентность связана с инактивацией ферментами, пониженной проницаемостью и изменением мишени. Все чаще резистентность к этим группам стала встречаться у метициллин-резистентных стафилококков.Факторы риска для приобретения резистентных инфекций
В настоящее время отмечают два пути приобретения MRSA у людей: больничные инфекции («госпиталь-ассоциированные», HA-MRSA) и внебольничные («общество- ассоциированные», CA-MRSA). Данные инфекции относятся к разным штаммам, имеют разные молекулярные маркеры и типы гена mec. В таблице 1 приведены сравнительные данные, выделенные у людей в США.
У мелких домашних животных чаще возникает MRSP ввиду того, что данный микроб более характерен для кожи животных. Наиболее часто данная инфекция выявлялась в послеоперационных ранах и при пиодерме, реже при отитах, инфекциях мочевыводящих путей и артритах. Зарегистрировано несколько случаев инфекций у людей, связанных с MRSP, полученных от животных. Особенно могут быть подвержены пожилые люди и дети, а также люди при различных иммунодефицитных состояниях (ВИЧ, химиотерапия, иммуносупрессивное лечение, и т. д.). Меры по предотвращению распространения резистентных инфекций Даже без признаков инфекций животное или человек может быть носителем резистентного штамма, таким образом представляя опасность для окружающих. В случае возникновения инфекции, связанной с этим штаммом, лечение может быть затруднительным ввиду устойчивости к препаратам.
При выявлении резистентного штамма у животного принимаются меры, сходные с таковыми при других инфекционных заболеваниях. Соблюдается гигиена владельцами и, обязательно, персоналом клиники, наблюдающей пациента. Используются антисептики для рук, одноразовые перчатки, одноразовые полотенца, помещение обрабатывается дезинфицирующими растворами, поверхности смотровых столов или стационарные клетки при возможностиподвергаются фламбированию. В случае MRSA владельцам рекомендуется провериться на носительство штамма, взяв посев в медицинской лаборатории. Основные места носительства стафилококков у людей – ноздри, у собак – ноздри, глотка и анус. В клиниках рекомендуется периодически брать смывы с поверхностей на бакпосев, чтобы контролировать появление резистентных инфекций и качество дезинфекции. Особое внимание уделяется деколонизации, т. е. устранению носительства резистентного штамма. Интенсивно используются антисептики – шампуни с 4% хлоргексидином у собак, назальные мази с мупироцином для собак и людей, хотя, конечно, полной деколонизации далеко не всегда удается достичь. Для профилактики появления резистентных инфекций созданы руководства, в основном направленные на ограничение использования антибиотиков.
Одно из самых популярных руководств разработано Британской Ветеринарной Ассоциацией (www.bva.co.uk) и включает в себя 8 пунктов:
1. проводить работу с клиентом во избежание применения антимикробных средств (внедрение профилактических программ, контроль заболеваний, изолирование инфицированных животных);2. избегать применения антибиотиков при неподходящих случаях (неосложненные вирусные инфекции, контроль за корректным применением препаратов владельцами), недодозирования;
3. выбирать корректный препарат (выявление микроба и предсказание его чувствительности, внедрение протоколов в практику по лечению распространенных инфекций, знание механизмов действия и фармакодинамики антибиотиков, применение антибиотиков с наиболее узким спектром);
4. контролировать антимикробную чувствительность;
5. минимизировать профилактическое использование антибиотиков;
6. минимизировать предоперационное использование антибиотиков;
7. фиксировать в записях и объяснять отклонения от протоколов;
8. докладывать о предполагаемом провале лечения (возможно, это первый случай резистентности).
Возникающие трудности с лечением резистентной инфекции делают эту проблему объектом особого внимания во всем мире и в медицине, и в ветеринарии. Устойчивые штаммы могут передаваться от человека к животному и наоборот. Бактерии способны обмениваться с другими штаммами и даже с другими видами бактерий генетической информацией, включая гены, несущие мутации. Необходимо серьезно отнестись к бактериальной резистентности, которая все чаще встречается у мелких домашних животных, причем далеко не последнюю роль в этом играет назначение и применение антибиотиков.
Литература:
- Scott D. W., Miller W. H., Griffin C. E. Small Animal Dermatology, 6 th edition, Philadelphia, WB Saunders Company, 2001;
- Papich M. Strategies to manage antibiotic-resistant infections. Proceedings book, 23 rd Annual Congress of the ESVD-ECVD on Veterinary Dermatology. 17-19 September 2009, Bled, Slovenia;
- Federation of veterinarians of Europe, Antibiotic Resistance & Prudent use of Antibiotics in Veterinary medicine, 2009;
- Lloyd D. H. MRSA in dogs and cats. Proceedings book, 25 rd Annual Congress of the ESVD-ECVD on Veterinary Dermatology. 8-10 September 2011, Brussels, Belgium;
- Lloyd D. H. MRSP in dogs. Proceedings book, 25 rd Annual Congress of the ESVD-ECVD on Veterinary Dermatology. 8-10 September 2011, Brussels, Belgium;
- 6. Kadlec K. Antimicrobial resistance of Staphylococcus pseudintermedius. Veterinary dermatology, Vol 23, N 4, 2012;
- Scott Weese J. Staphylococcal control in the veterinary hospital. Veterinary dermatology, Vol 23, N 4, 2012;8. Papich M. Selection of antibiotics for methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius: time to revisit some new drugs? Veterinary dermatology, Vol 23, N 4, 2012.
vetpeterburg