Зуд: механизмы формирования
Определение зуда, принятое в ветеринарной медицине, – это неприятное ощущение, которое вызывает желание чесаться. Данный симптом является наиболее распространенным при многих дерматологических проблемах. Ранее предполагалось, что зуд и боль (как ощущения) близки друг другу, поскольку одни и те же факторы и механизмы способствуют их формированию, а пути их развития – идентичные (1-3). Впоследствии все-таки были выявлены определенные различия. Многие методы исследования, в том числе и применение позитронно-эмиссионной томографии мозга, указывают на то, что восприятие ощущения боли обрабатывается в первичной и вторичной соматосенсорной коре головного мозга. Восприятие же такого ощущения, как зуд, обрабатывается в префронтальной коре головного мозга, премоторных зонах, первичной соматосенсорной коре и передней поясной коре (4-8).Однако следует отметить, что области головного мозга, воспринимающие чувствительную информацию о боли, во многом перекрывают друг друга (то есть они одни и те же), поэтому пока до конца не ясны различия между ними. Считается, что преобладающими медиаторами зуда являются гистамин, интерлейкин-31 и субстанция Р, а медиаторами боли – интерлейкин-6/-8, фактор некроза опухолей, ионы водорода, кальцитонин-ген-связанный пептид, аденозинтрифосфат. К медиаторам, которые могут участвовать в развитии как зуда, так и боли, относят эндотелин, триптазу, фактор роста нервов, ацетилхолин.
Отмечается также, что существуют извращенные типы нервной чувствительности
Виды сенсорных расстройств, вызывающих извращение:
- Аллодиния, вызываемая прикосновением (англ. touch-evoked allodynia) – извращенная сенсорная реакция в виде болевого ответа на неболевые стимулы (механические, температурные и т. п.), то есть возникающая вследствие раздражителей, которые не могут вызывать ее в обычном состоянии.
- Точечная гипералгезия (англ. punctate hyperalgesia) – повышенная болевая чувствительность в ответ на механические раздражители. Выделяют первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия формируется непосредственно в месте повреждения тканей/нервов. Вторичная гипералгезия обусловлена тем, что кожа реагирует уже вторично, вне очага, где имело место повреждение ткани. Принципиальная разница между аллодинией и точечной гипералгезией заключается в том, что в первом случае это состояние (аллодиния) опосредуется А-волокнами низкопороговых механорецепторов, а во втором (точечная гипералгезия) опосредуется А- или С-волокнами ноцицепторов.
- Зуд, индуцируемый алгезиогеном (англ. algogen-induced itch). В английских словарях понятия algogen и algesiogen определяются как одно и то же, то есть вещество, вызывающее боль. В экспериментальной медицине в качестве алгезиогенов могут использоваться раствор формальдегида или капсаицина (алкалоид, содержащийся в красном перце).
- Аллокнез, вызываемый прикосновением (англ. touch-evoked alloknesis). Если прикоснуться к коже или совершить ее легкое поглаживание, несколько отступив от очага формирования зуда, то ощущение зуда возникнет и в этом месте.
- Точечный гиперкнез (англ. punctuate hyperknesis). Если сделать укол в область, окружающую зону воспаления, то возникнет устойчивое ощущение зуда.
- Гистамин-индуцированная боль. В одном интересном экспериментальном исследовании был показан ключевой вклад гистамина в сложные патофизиологические механизмы развития нейрогенного воспаления. Исследователи рассмотрели такие состояния, как ноцицептивная боль, нейрогенное воспаление в коже, воспаление дыхательных путей, интерстициальный цистит9.
В другом опубликованном исследовании описывается яркий пример возможности развития зуда не по гистаминовому пути12. Здесь авторы рассуждают о том, что гистамин-индуцированный зуд всегда связан с развитием клинических проявлений, возникающих из-за участия в этом процессе аксонов гистамин-чувствительных С-нервов. А если на кожу человека воздействует, к примеру, мукуна жгучая, которая содержит на своей поверхности так называемые спикулы, то в таком случае эти пути уже не задействуются. Также в этой публикации описывается ряд экспериментов, убедительно свидетельствующих о том, что зуд не был связан только с гистаминовым путем его развития. Авторы отмечают абсолютную неоспоримость того факта, что идентификация нервных путей, важных для гистамин-индуцированного зуда, являлась научным прорывом на протяжении последних десятилетий. Однако накопленные за последнее время данные свидетельствуют о наличии и других путей, участвующих в формировании зуда. В связи с этим велика вероятность того, делают вывод авторы этой публикации, что существует более чем один путь, необходимый для развития зуда12. И это действительно так!
Составители учебника по дерматологии (William Miller, Craig Griffin)22 предлагают таблицу «Медиаторы зуда», в которой отображаются пруритогенные медиаторы (то есть, те вещества, который формируют зуд), вырабатывающиеся в центральных и периферических клетках нервной системы. Также в данной таблице авторы указывают восприимчивые к этим веществам рецепторы и обозначают конкретные процессы, возникающие в организме при наличии тех или иных медиаторов.
Возвращаясь к вопросу о гистамине, следует отметить, что этот сильнейший биогенный амин был давно определен в качестве одной из причин зуда13. Гистамин высвобождается из гранул тучных клеток в ответ на экзогенные и эндогенные раздражители. Существует 4 типа гистаминовых рецепторов: H1, H2, H3, H4. Каждый из них играет свою роль в формировании зуда. Участие гистаминовых рецепторов в указанном процессе может быть автономным, так, например, активация рецептора Н4 может вызывать развитие острого зуда без одновременной активации рецептора H113,14.
Кератиноциты и тучные клетки выделяют калликреины, протеазы, лейкотриены, простагландины и другие воспалительные медиаторы, которые могут активировать нервные волокна и сенсибилизировать их.
Повышенные уровни нейротрофинов (например, фактора роста нервов) приводят к разрастанию эпидермальных нервных волокон. У людей значительное внимание уделяется этому нейрогенному маркеру, повышенное количество которого в сыворотке крови коррелирует с тяжестью атопического дерматита15. Здесь следует отметить, что кератиноциты и тучные клетки тоже являются важными источниками фактора роста нервов.
Не менее важным при атопическом дерматите у людей является сывороточное присутствие и такого маркера, как субстанция P. Этот пептид, секретируемый нервными клетками, а также макрофагами, эозинофилами, лимфоцитами и дендритными клетками, принимает участие в развитии воспаления, боли и зуда16.
В гуманной медицине есть данные, которые указывают, что выработка интерлейкина-2 (IL-2) важна для развития зуда при некоторых нозологических состояниях17.
Все большее значение отводится такому медиатору зуда, как IL-31. Он образуется преимущественно Th2-лимфоцитами (Т-хелперами второго типа). Эти Т-клетки способствуют патогенезу атопического дерматита. Ученые полагают, что IL-31 оказывает свое пруритогенное воздействие путем прямого связывания с рецепторами IL-31, располагающимися на окончаниях кожных нервов. Был проведен эксперимент, в котором лабораторным мышам вводили антитела к IL-31, вследствие чего отмечалось значительное снижение уровня зуда в этой модели атопического дерматита18.
Глюкокортикоидные гормоны как средства, купирующие зуд
Глюкокортикоиды (ГК) оказывают множество противовоспалительных и иммунологических воздействий на организм, что и объясняет их частое использование при ряде заболеваний, сопровождающихся острым и хроническим воспалением19.ГК посредством пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану внутрь клетки и связываются в ее цитоплазме со специфическими белковыми рецепторами. Затем происходит транспортировка связанного глюкокортикоида с его специфическим рецептором внутрь клеточного ядра, где впоследствии и осуществляется его связывание с так называемыми специфическими элементами глюкокортикоидного ответа в ДНК, при этом ГК могут привносить как и ингибирующие, так и стимулирующие эффекты.
Ингибирующие эффекты обусловлены подавлением генов воспаления, таких как гены цитокинов, молекул адгезии, а также специфическим снижением выработки коллагеназы, эластазы и активатора плазминогена. Помимо этого, происходит также ингибирование синтеза ряда интерлейкинов (IL-1, IL-2 IL-6, IL-8), фактора некроза опухоли (TNF-α), интерферона (IFN-γ) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF).
Стимулирующие эффекты осуществляются посредством индуцирования противовоспалительных генов, таких как главный протеиназный ингибитор лейкоцитов, липокортин 1 (липомодулин), антагонист рецептора IL-1.
ГК воздействуют на клеточный и гуморальный иммунитет, на фагоцитоз и на кинетику лейкоцитов. Так, на клетках эндотелия сосудов экспрессируются молекулы клеточной адгезии (например, ELAM-1 [Ссылка] и ICAM-1 [Ссылка), которые при наличии определенных стимулов (например, при воздействии цитокинов: интерлейкина-1 или фактора некроза опухоли) резко увеличивают свое количество. Это необходимо для связывания лейкоцитов и их переноса из сосудов в очаг воспаления. Глюкокортикоиды же ингибируют экспрессию молекул клеточной адгезии на эндотелиальных клетках, из-за чего не происходит должной миграции лейкоцитов из сосудистого русла, именно этот процесс и объясняет лейкоцитоз, возникающий при использовании ГК.
Другим следствием применения глюкокортикоидов является зрелая нейтрофилия. Она возникает по причине того, что из костного мозга осуществляется усиленный выброс зрелых нейтрофилов, а наряду с этим (как уже было отмечено) их миграция из кровеносных сосудов ослабевает. Данные процессы в совокупности приводят к увеличению периода нахождения этих клеток в кровяном русле.
В противоположность увеличению количества лейкоцитов и нейтрофилов в кровяном русле введение ГК приводит к уменьшению количества циркулирующих лимфоцитов, эозинофилов и базофилов. Лимфопения является результатом перераспределения циркулирующих лимфоцитов в такие несосудистые лимфатические отделы, как лимфатические узлы.
Функции макрофагов также ослабляются, вследствие чего нарушается нормальный фагоцитоз и снижается устойчивость к инфекциям. Это обстоятельство влияет на перспективу развития реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типов.
Вдобавок ко всему ГК снижают активность фибробластов, задерживают синтез гистамина, а также ингибируют систему комплемента. Глюкокортикоиды усиливают выработку липокортина 1, что в результате приводит к ингибированию цикла арахидоновой кислоты. Это (как предполагается) наиболее значимый механизм для ослабления воспаления. Эффект от применения ГК прямо пропорционален его присутствию в воспаленной ткани.
Принято считать, что на эту концентрацию влияют:
- Относительная мощность того или иного препарата (так, в производстве препаратов синтезируют различные соединения за счет добавления метильных или фторсодержащих групп к основной стероидной молекуле и таким образом повышают мощность и длительность действия препарата).
- Зависимость эффекта от связывания с белком (то есть метаболической активностью обладает только свободный глюкокортикоид).
Если вести речь о зуде, то ГК обычно используются при наличии дерматозов с гиперчувствительностью (блошиная аллергия, атопический дерматит, нежелательные пищевые реакции, контактный дерматит, инсектные аллергии и пр.).
Практически при всех иммуноопосредованных и аутоиммунных дерматозах в первую очередь препаратами выбора являются ГК. Далее в статье будут указаны иммуносупрессивные дозы глюкокортикоидов.
Общим правилом для применения глюкокортикоидов является следующая рекомендация: если это возможно, лучше их вообще не использовать или использовать как можно реже короткими курсами и в самой низкой дозировке. Мотивом выбора ГК для лечения пациентов может являться лишь отсутствие альтернативы.
Дерматологи нашей клиники в своей практике стараются не использовать глюкокортикоиды, если есть хотя бы одна (даже малейшая) возможность не делать этого.
Из всего существующего многообразия лекарственных форм ГК мы отдаем предпочтение препаратам, предназначенным для перорального приема. Подобная тактика обусловлена, во-первых, тем, что в случае применения глюкокортикоидов короткого действия можно более точно определить дозу вводимого препарата в отличие, например, от депонирующих его инъекций в тканях. Во-вторых, отмена препарата при возникновении побочных эффектов может быть быстрой. И наконец, этот способ считается наиболее физиологичным и безопасным для долгосрочной терапии зуда.
Многие врачи предпочитают подкожное введение ГК, поскольку в таком случае возникает ощущение, что достаточно лишь одной инъекции для разрешения проблемы с зудом. Обычно в практике используется водная суспензия комбинации дексаметазона фенилпропионата и фосфата натрия. Такая форма препарата обусловливает его медленное выделение из подкожных тканей (куда он, собственно, и вводится) и длительное всасывание. Подобное применение ГК предполагает еженедельный режим его использования. Однако следует отметить, что в местах введения под кожу глюкокортикоидов, особенно их пролонгированных форм, постинъекционно могут возникать алопеция, нарушение пигментации и атрофия кожи, а при условии возникновения осложнений (как упоминалось выше) отмена препарата не будет представляться возможной из-за специфики его долгосрочного воздействия на организм пациента, хотя, конечно, серьезные побочные эффекты при условии однократного введения ГК длительного действия довольно редки.
В любом случае выбор лекарственной формы препарата индивидуален. Например, необходимость дачи препарата внутрь агрессивному животному может представлять собой сложную задачу. В таком случае инъекционная форма однозначно является более предпочтительной. Тем не менее инъекционные формы ГК менее желательны, чем пероральные, особенно если требуется долгосрочная терапия.
В практике долгосрочной терапии наблюдается пока необъяснимый феномен стероидной тахифилаксии, суть которого сводится к тому, что при длительном применении глюкокортикоида в выбранной дозе (например, при лечении атопического дерматита) через какой-то период времени препарат становится уже неэффективным.В подобной ситуации можно пробовать заменить препарат на другой (например, преднизолон на триамцинолон), а через какое-то время опять вернуть прежний препарат (преднизолон), после чего его эффективность может снова восстановиться.
Однако причиной возврата зуда при долгосрочной терапии (атопического дерматита), как правило, является отнюдь не устойчивость к стероидам у пациента, а развитие вторичных инфекций. В связи с этим важно не только использование препаратов, снимающих зуд, но и средств, устраняющих вторичную инфекцию кожи, то есть применение принципа комплексной терапии.
Доза глюкокортикоидов для каждого пациента подбирается индивидуально (в зависимости от характера проблемы) и предполагает использование противовоспалительных и иммуносупрессивных доз препаратов.
Чаще всего в практике используется преднизолон.
Противовоспалительная доза для собак (например, при атопическом дерматите) составляет 1 мг/кг каждые 24 часа. При более тяжелых ситуациях, таких как блошиный дерматит, эта доза может быть увеличена вдвое. Для поддержания эффекта после достижения ремиссии, если речь идет о длительном лечении, дозу преднизолона желательно снижать максимально, стремясь к дозировке 0,25–0,5 мг/кг каждые 48 часов.
Несмотря на то что данная статья посвящена использованию глюкокортикоидов для устранения зуда, логично упомянуть также о режиме их дозирования при аутоиммунных заболеваниях.
При этих заболеваниях иммуносупрессивная индукционная суточная доза для собак колеблется в пределах 2–4 мг/кг каждые 24 часа. При долгосрочном использовании рекомендуется снижение дозировки препарата до 1 мг/кг каждые 48 часов, однако даже такое снижение не всегда помогает избежать развития возможных побочных эффектов.
Для кошек необходимы более высокие дозы: 2 мг/кг/сутки – противовоспалительная и 4 мг/кг – иммуносупрессивная.
Режимы введения глюкокортикоидов различаются при противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии.
Для противовоспалительной терапии предполагается использовать индукционные режимы в течение 2–6 дней, в то время как иммуносупрессивные индукционные режимы применяются более длительными курсами.
В самом начале препараты вводятся каждые 12 часов в течение 2–4 дней, а затем общую ежедневную дозу вводят каждые 24 часа. Это продолжается до тех пор, пока признаки заболевания не будут заметно снижены или не наступит ремиссия. После этого начинают снижать дозировки для проведения поддерживающей терапии.
Для поддерживающей терапии с применением оральных глюкокортикоидов лучше всего
использовать преднизолон либо метилпреднизолон, которые желательно вводить через
день или реже.
Для поддерживающей терапии с применением оральных глюкокортикоидов лучше всего использовать преднизолон или метилпреднизолон, который следует вводить через день.
Можно воспользоваться следующей схемой: вначале используется индукционная доза (у собак обычно вводится в утренние часы, а у кошек ее можно вводить как утром, так и вечером). После достижения клинической ремиссии дозу оральных глюкокортикоидов нужно снижать.
С целью достижения уровня поддерживающей терапии доза, вводимая через день, постепенно снижается на 50% каждые 1–2 недели до тех пор, пока не будет определена самая низкая эффективная поддерживающая доза. Однако такие режимы отнюдь не исключают атрофию надпочечников, хотя в целом, как предполагается, такая атрофия должна быть менее тяжелой, чем в тех случаях, когда препарат вводился чаще и в большей дозировке.
Таким образом, достижение самой низкой эффективной дозы, вводимой через день, а лучше 1 раз в 3 дня считается наиболее желательным и безопасным режимом при необходимости проведения долгосрочной терапии.
Если терапия преднизолоном или метилпреднизолоном оказывается неэффективной, можно действовать по следующему алгоритму:
- Еще раз оценить ситуацию, то есть провести рутинные тесты и удостовериться в том, что на коже отсутствуют какие-либо факторы, усиливающие зуд (необходимо исключить вторичные бактериальные и дрожжевые инфекции).
- Если не будет выявлено инфекций, которые осложняют ситуацию, связанную с зудом, можно перейти на более мощные глюкокортикоиды либо попытаться повысить дозу преднизолона или метилпреднизолона до уровня эффективной.
Справка: при переходе с одного глюкокортикоидного препарата на другой, можно воспользоваться сайтом: (Ссылка) либо таблицей, в которой сравнивается мощность и активность глюкокортикоидов, применяемых для перорального введения (Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7th Edition)
Исключительным и не очень предпочтительным вариантом может стать применение глюкокортикоидов для инъекций.
Побочные эффекты от применения глюкокортикоидов
Глюкокортикоиды влияют на белковый, липидный и углеводородные обмены, а также на эндокринную функцию, баланс жидкости в организме и на иммунную систему.Существует большое многообразие побочных эффектов, которые могут встречаться у собак и кошек. Безусловно, их развитие прямо пропорционально длительности применения ГК, их мощности и применяемым дозам.
Использование ГК в высоких дозах (например, использование преднизолона более чем 2,2 мг/кг/день) теоретически может привести к развитию побочных эффектов, сопровождающихся острыми ситуациями (например, кровавая рвота и диарея, вызванные язвами и перфорацией желудочно-кишечного тракта, миопатия, панкреатит).
Существуют также побочные эффекты, не связанные с длительностью терапии или с высокими дозами применяемых глюкокортикоидных препаратов. К ним относятся полиурия, полидипсия, полифагия, одышка, изменение поведения у животных (депрессия, гиперактивность и даже агрессия). В нашей практике мы столкнулись со случаем агрессивного поведения по отношению к своим владельцам у собаки породы бигль, получающей преднизолон в иммуносупрессивной дозе.
Следует отметить, что замена преднизолона на препараты, которые обладают меньшими минералокортикоидными эффектами (метилпреднизолон, триамцинолон или дексаметазон), может облегчить такие проявления, как полиурия и полидипсия.
При длительной терапии ГК могут развиться различные бактериальные инфекции, клинически это может проявляться в виде бактериурии, пиодермы, септицемии и респираторных инфекционных заболеваний, а также возможно развитие генерализованного демодекоза или малассезиозного дерматита.
При длительной терапии у собак формируются алопеции, кожа истончается, может развиться кальциноз кожи. Кроме того, возникают атрофические перестройки рубцов (рис. 1). На коже формируются комедоны и фолликулярные кисты, по виду похожие на угри (имеющие белый цвет).
Остеопороз, атрофия мышц и ослабление связочного аппарата могут быть результатом длительного применения ГК, а именно эффекта воздействия глюкокортикоидов на катаболизм белков, а также результатом ингибирования фибробластов и влиянием на интенсивность всасывания кальция в кишечнике (количество кальция, поступающего из кишечника, снижается).
Гиперлипидемия и стероидная гепатопатия – результаты нарушения процессов метаболизма у собак.
Среди эндокринных изменений выделяют супрессию надпочечников и последующую их атрофию, сахарный диабет, пониженный синтез тиреоидных гормонов и повышенный уровень паратиреоидных гормонов.
Здесь важно отметить, что у собак, получающих противовоспалительные дозы глюкокортикоидов в правильно выбранных режимах, данные осложнения встречаются не более чем в 10% случаев, в то время как при иммуносупрессивных режимах частота и тяжесть глюкокортикоидных побочных эффектов значительно увеличиваются20.
У кошек редко могут развиваться полидипсия, полиурия, депрессия и диарея. Полиурия и полидипсия у кошек, в отличие от собак, не связаны с взаимодействием глюкокортикоидов с антидиуретическим гормоном (что обычно приводит к понижению удельного веса мочи у собак).
То есть развитие у кошек полиурии и полидипсии, скорее всего, возникает по причине глюкозурии и осмотического диуреза.
Было отмечено, что на фоне применения ГК у кошек может развиваться застойная сердечная недостаточность.
В результате обследования 12 кошек, которым вводили метилпреднизолона ацетат для лечения дерматологических расстройств, было выявлено увеличение объема плазмы крови, на основании чего было высказано предположение, что это произошло в результате гиперосмотического эффекта гипергликемии. Данный механизм, по мнению авторов публикации, аналогичен увеличению объема плазмы крови при сахарном диабете у человека. В связи с этим кошкам с подтвержденной застойной сердечной недостаточностью ГК следует применять крайне осторожно21.
Также было высказано предположение, что кошки более предрасположены к диабетогенным эффектам глюкокортикоидов, чем собаки.
Гиперадренокортицизм, хоть и встречается нечасто, все же не является редким заболеванием у данного вида животных. Обычно это связано с высокими дозами и длительным применением глюкокортикоидов.
Заключение
Мониторинг здоровья пациентов обязателен при их длительном лечении глюкокортикоидами независимо от используемых иммуносупрессивных или противовоспалительных доз препаратов.При долгосрочной терапии в режиме приема препаратов через день клинический осмотр животных желательно проводить каждые 6 месяцев. Необходимо периодически повторять анализы мочи и бактериологический посев, поскольку это важно для исключения мочеполовых инфекций, которые могут не проявляться клинически. Биохимические исследования желательно проводить каждые 6 месяцев. У собак часто наблюдаются повышенные уровни щелочной фосфатазы в сыворотке крови из-за наличия изофермента сывороточной щелочной фосфатазы. Если эти уровни не чрезмерно высоки и при этом нет повышения печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза (АЛТ) и гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ)), а собаки клинически здоровы, то нет повода для особого беспокойства22.
Дерматологи нашей клиники придерживаются глубокого убеждения в том, что глюкокортикоиды лучше стараться использовать краткосрочно (может быть, только для снятия выраженных симптомов зуда) и при этом обязательно предупреждать владельцев животных о развитии возможных осложнений в связи с применением данных препаратов. В долгосрочной же перспективе, даже если могут рассматриваться низкие дозы глюкокортикоидов в режиме их приема через день, все-таки лучше не применять их вовсе, а искать альтернативные варианты лечения.
Конечно, совсем по-другому обстоит дело с использованием ГК в лечении аутоиммунных дерматозов, для большинства которых индукционная иммуносупрессивная доза глюкокортикоидов является единственно возможным вариантом терапии, во всяком случае на начальном ее этапе.
Литература:
- Gnirs K., Prelaud P. Cutaneous manifestations of neurological diseases: review of neuro-pathophysiology and diseases causing pruritus. Vet Dermatol 16:137–146, 2005.
- Ikoma A., Steinhoff M., Stander S., et al. The neurobiology of itch. Nat Rev 535–547, 2006.
- Patel K.N., Dong X. An itch to be scratched. Neuron 68:334–339, 2010.
- Vogt B.A. Pain and emotion interactions in subregions of the cingulate gyrus. Nat Rev Neurosci. 2005; 6:533– 544.
- Kwan C.L., Crawley A.P., Mikulis D.J., Davis K.D. An fMRI study of the anterior cingulate cortex and surrounding medial wall activations evoked by noxious cutaneous heat and cold stimuli. Pain. 2000; 85:359– 374.
- Moulton E.A., Keaser M.L., Gullapalli R.P., Greenspan J.D. Regional intensive and temporal patterns of functional MRI activation distinguishing noxious and innocuous contact heat. J Neurophysiol. 2005; 93:2183–2193.
- Darsow U., Drzezga A., Frisch M., Munz F., et al. Processing of histamine-induced itch in the human cerebral cortex: a correlation analysis with dermal reactions. J Invest Dermatol. 2000; 115:1029–1033.
- Drzezga A., Darsow U., Treede R., Siebner H., et al. Central activation by histamine-induced itch: analogies to pain processing: a correlational analysis of O-15 H(2)O positron emission tomography studies. Pain. 2001; 92:295–305.
- Rosa A.C., Fantozzi R. The role of histamine in neurogenic inflmmation Br J Pharmacol. 2013 Sep; 170 (1); 38-45.
- Andrew D., Craig A.D. Spinothalamic lamina 1 neurons selectively sensitive to histamine: a central neural pathway for itch. Nat Neurosci. 2001; 4:72–77.
- Sun Y.G., Chen Z.F. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. 2007; 448:700–703.
- Ikoma A. Analysis of the mechanism for the development of allergic skin inflammation and the application for is treatment: mechanisms and management of itch in atopic dermatitis. J Pharmacol Sci 110:265–269, 2009.
- Garibyan L., Rheingold C.G., Lerner E.A. Understanding the pathophysiology of itch. Dermatol Ther. 2013 Mar-Apr; 26(2):84-91.
- Bell J.K., McQueen D.S., Rees J.L. Involvement of histamine H4 and H1 receptors in scratching induced by histamine receptor agonists in Balb C mice. Br J Pharmacol. 2004 May;142(2):374-80.
- Ewa Teresiak-Mikołajczak, Magdalena Czarnecka-Operacz, Dorota Jenerowicz, Wojciech Silny. Neurogenic markers of the inflammatory process in atopic dermatitis: relation to the severity and pruritus. Postepy Dermatol Alergol. 2013 Oct; 30(5): 286–292.
- O'Connor T.M., O'Connell J., O'Brien D.I., Goode T., et al. The role of substance P in inflammatory disease. J. Cell Physiol. 2004 Nov; 201(2):167-80.
- Fallahzadeh M.K., Roozbeh J., Geramizadeh B., Namazi M.R. Interleukin-2 serum levels are elevated in patients with uremic pruritus: a novel finding with practical implications. Nephrol Dial Transplant. 2011 Oct; 26 (10):3338-44.
- Grimstad O., Sawanobori Y., Vestergaard C., Bilsborough J., et al. Anti-interleukin-31- antibodies ameliorate scratching behaviour in NC/Nga mice: a model of atopic dermatitis. Jan;18(1):35-43.
- Coutinho A. E.; Chapman K. E. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Molecular and Cellular Endocrinology. Vol. 335, No. 1, 2011, p. 2-13.
- Kemppainen R.J., Lorenz M.D., Thompson F.N. Adrenocortical suppression in the dog given a single intramuscular dose of prednisone or triamcinolone acetonide. Am J Vet Res 43(2):204–206, 1982.
- Ployngam T., Tobias A.H., Smith S.A., Torres S.M., Ross S.J. Hemodynamic effects of methylprednisolone acetate administration in cats. Am J Vet Res. 2006 Apr; 67(4):583-7.
- Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7 th Edition.
vetpeterburg