Клинический случай нейроэндокринной карциномы желудка у бородатой агамы

Автор: Никитенко Д. С., ветеринарный врач Ветеринарной клиники неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург.

В 2017 году в нашу клинику обратилась владелица бородатой агамы (Pogona vitticeps) с жалобами на отсутствие аппетита у питомца в течение 1 месяца.
Anamnesis vitae: владелица приобрела животное около 1,5 лет назад, когда ему было примерно полгода, питомец содержался в горизонтальном террариуме, фоновая температура, температура в точке баскинга, параметры влажности были соблюдены. Кормление осуществлялось 2–3 раза в неделю кормовыми насекомыми (сверчки, тараканы, зофобас), зелень давали ежедневно (она была в свободном доступе).
Anamnesis morbi: со слов владелицы, около 1 месяца назад животное перестало питаться. Дефекацию наблюдали около 3 недель назад, мочеиспускание – около 2 недель назад. В течение всего периода болезни агама была малоактивной и практически все время проводила в холодном углу террариума. За последние 2 недели у животного 2 раза наблюдались приступы беспокойства, во время которых оно открывало рот и трясло головой. За 2 недели до обращения в клинику животное получило однократную инъекцию неустановленных жирорастворимых витаминов, также была проведена однократная дегельминтизация.

Описательная часть

При физикальном исследовании у агамы выявлены угнетение ментального статуса (ступор), выраженная кахексия, видимые слизистые оболочки были мраморного цвета, при пальпации целомической полости определялись два плотных округлых образования в средней трети целома (справа и слева). Масса тела составляла 282 грамма.
Животному сделали рентгенографическое исследование в дорсовентральной проекции, ультразвуковое исследование целомической полости, биохимический анализ крови, определение гематокрита. По результатам рентгенографии были выявлены объемное образование размером 8–10 мм в области правой доли печени и образование размером до 10 мм в средней части целомической полости слева (фото 1). При ультразвуковом исследовании были обнаружены множественные гиперэхогенные округлые участки в паренхиме печени размером от 3 до 12 мм в диаметре, гиперэхогенное пристеночное образование в полости желудка.
Результаты биохимического исследования свидетельствовали об увеличении концентрации АЛТ, АСТ, о наличии гипергликемии и значительном снижении гематокрита (табл. 1).

В результате проведенных исследований был составлен список наиболее вероятных дифференциальных диагнозов: септикопиемия с преимущественным поражением печени, новообразования печени, желудка. В связи с неблагоприятным прогнозом на выздоровление по просьбе владелицы животное было подвергнуто эвтаназии.

Фото1.

Таблица 1.

*Источник: Ellman M. M. Hematology and plasma chemistry of the inland bearded dragon, Pogona vitticeps. Bull Assoc Rept Amphib Vet 1997; 7:10–12.

После проведения аутопсии у агамы были обнаружены небольшое количество подкожной жировой ткани, выраженная атрофия жировых тел, плотное округлое пристеночное образование бело-желтого цвета в средней трети желудка (фото 2, 3), умеренное количество свернувшейся крови в просвете желудка, отсутствие содержимого в тонком и толстом кишечнике, печень диффузно-желтогол цвета с множественными округлыми бело-желтыми образованиями (фото 4–6). Поджелудочная железа, селезенка, почки, надпочечники, семенники, легкие были без макроскопических изменений. Для гистологического исследования были отобраны образцы ткани желудка и печени, зафиксированные в 10%-ном забуференном формалине.

Гистологическое исследование выявило нейроэндокринную карциному желудка с множественными метастазами в печень. Клетки образования были представлены относительно мономорфными клеточными популяциями с овальными ядрами, скудной цитоплазмой, образующими розетки, которые расположены в пакетах, отделенных тонкой сосудисто-волокнистой стромой (фото 7–10).

Фото 9.

Фото 10.

Обсуждение

Нейроэндокринные карциномы желудка – относительно новая группа новообразований у бородатых агам, впервые описанная в 2009–2010 годах2 9 10.

По статистике, среди пресмыкающихся самая высокая распространенность неоплазий у змей чаще регистрируется у пожилых представителей семейства ужеобразных, подсемейства ямкоголовых, а также у представителей семейств гадюковых и ложноногих. Среди ящериц неоплазии наиболее распространены по частоте убывания у варанов, у представителей сцинковых, агамовых, гекконовых, игуановых и у хамелеонов. Опухоли редко регистрируются у черепах и еще реже – у крокодилов6.
У рептилий, как и у других позвоночных животных, эндокринные клетки организованы в эндокринные железы (гипофиз, щитовидная железа, паращитовидная железа, надпочечники, поджелудочная железа) либо распределены в диффузной эндокринной системе (легкие, желудочно-кишечный тракт, репродуктивные органы). Диффузная эндокринная система, или АПУД-система (APUD – Amine Precursor Uptake and Decarboxylation system), – это совокупность клеток, имеющих предполагаемого общего эмбрионального предшественника и обладающих способностью синтезировать, накапливать, секретировать биогенные амины и пептидные гормоны2 7.
В относительно крупном (по меркам ветеринарии рептилий) ретроспективном исследовании, проведенном Риттером и Гарнером с коллегами (Ritter J. M., Garner J. A. et al.), были проанализированы 10 случаев нейроэндокринных карцином желудка у бородатых агам. Метастазы в печени были выявлены у всех 10 животных. У пяти из них было проведено иммуногистохимическое исследование. Иммуногистохимическая панель включала в себя окраску растворами специфических антител для вазоактивного интестинального пептида, белкового продукта гена 9,5 (Protein Gene Product; PGP 9,5), синаптофизина, гастрина, глюкагона, хромогранинов А и В, инсулина, эндорфина, соматостатина, нейронспецифической энолазы, панкреатического полипептида, нейрофибромина. У всех пяти животных опухолевые клетки имели антигенспецифическую окраску для соматостатина. Также новообразования у трех животных имели специфическую окраску для гастрина, у двух животных – для синаптофизина и еще у двух животных – для панкреатического полипептида. Хромогранины А и В и глюкагон были обнаружены только в одном из 5 новообразований. Все 5 новообразований имели отрицательную окраску для белкового продукта гена 9,5, инсулина, эндорфина, вазоактивного интестинального пептида.
На основании последовательной экспрессии соматостатина, наблюдаемой у всех пяти исследованных животных, был поставлен диагноз «злокачественная соматостатинома».

Фактом, заслуживающим внимания в этом исследовании у всех пяти животных, была сниженная иммунореактивность в опухолевых клетках нейрофибромина по сравнению с контрольными тканями, взятыми у здоровых бородатых агам11.

Соматостатиномы у людей составляют менее 1 % опухолей АПУД-системы желудочно-кишечного тракта с годовой частотой 1 случай на 40 миллионов человек. Обычная локализация соматостатином – поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка, реже – тощая кишка и пузырный проток4. В 65 % случаев появления соматостатином поджелудочной железы у людей развивается синдром соматостатина, характеризующийся тормозящим действием соматостатина на продукцию гормонально активных пептидов, продуцируемых в желудке, кишечнике, печени, поджелудочной железе. Соматостатин тормозит выработку инсулина и глюкагона поджелудочной железой. Клинически синдром соматостатина проявляется диареей, потерей веса, холелитиазом, гипергликемией, анемией 4 8 10.
Соматостатиномы двенадцатиперстной кишки гораздо реже регистрируются у людей по сравнению с панкреатическим аналогом и часто ассоциируются с нейрофиброматозом 1-го типа (болезнь фон Реклингхаузена). Это аутосомно-доминантное заболевание, являющееся следствием мутации гена НФ-1, которая приводит к синтезу нефункционального цитоплазматического белка нейрофибромина, обеспечивающего динамический контроль клеточного роста. Заболевание характеризуется наличием на коже пигментных пятен цвета кофе с молоком, множественных нейрофибром, гамартом радужной оболочки (узелки Лиша) и повышенным риском развития новообразований, включая соматостатиному двенадцатиперстной кишки. В исследовании Mao (Мao C. et al.) 47 % соматостатином двенадцатиперстной кишки были ассоциированы с нейрофиброматозом 1-го типа. В отличие от соматостатином поджелудочной железы соматостатиномы двенадцатиперстной кишки, независимо от того, связаны они с нейрофиброматозом 1-го типа или нет, редко вызывают синдром соматостатина и реже ассоциируются с метастазами во время диагностики1 4 10 12.
У людей в нейроэндокринных карциномах, связанных с болезнью фон Реклингхаузена, в иммуногистохимических исследованиях экспрессия нейрофибромина, как правило, снижена4 10. В публикации Риттера и Гарнера с коллегами (Ritter J. M., Garner J. A. et al.) у всех пяти животных, у которых в иммуногистохимическом исследовании проводили окраску на нейрофибромин, была снижена иммунореактивность среди неопластических клеток по сравнению с тканями, взятыми у здоровых бородатых агам контрольной группы. Наличие позитивной окраски на нейрофибромин в тканях животных контрольной группы, наряду с отрицательной или слабоположительной окраской опухолевых клеток у всех пяти исследованных животных с нейроэндокринными карциномами, предполагает, что уменьшение функционального белка нейрофибромина может быть связано с патогенезом соматостатином желудка у бородатых агам11.

Хотя в нашем случае не проводилось иммуногистохимическое исследование, патоморфологическая картина, результаты гистологии, результаты лабораторных тестов наводят на мысль именно о соматостатиноме и так называемом синдроме соматостатина – гиперсоматостатинемии, для которой характерны гипергликемия, анемия, кахексия, наблюдаемые и в нашем клиническом случае.

Заключение

Таким образом, молодые бородатые агамы, по всей видимости, предрасположены к развитию нейроэндокринных карцином желудка – соматостатином. В отличие от людей у бородатых агам соматостатиномы, по-видимому, в основном развиваются из апудоцитов желудка, но сходны с соматостатиномами поджелудочной железы у людей (широко метастазируют и могут быть связаны с синдромом гиперсоматостатинемии). Причина предрасположенности бородатых агам к этой необычной неоплазии неизвестна. Снижение выработки функционального белка нейрофибромина может играть определенную роль в патогенезе этих опухолей. Для изучения данной гипотезы необходимы дальнейшие генетические исследования. Соматостатиномы у бородатых агам не имеют характерных выраженных клинических проявлений, поэтому их следует включать в список дифференциальных диагнозов у животных с клиническими признаками анорексии, потери веса, анемии, особенно если наряду с вышеперечисленными симптомами регистрируется стойкая гипергликемия.

Литература:

Blaser A., Vajda P., Rosset P. Duodenal somatostatinomas associated with von Recklinghausen disease. Schweiz Med Wochenschr, 128:1984–1987, 1998.
Bruce S. Levine. Gastric neuroendocrine carcinomas (somatostatinoma) in bearded dragons, Pogona vitticeps. Proceedings Association of Reptilian and Amphibian Veterinarians, 2011.
Burrell M. A., Villaro A. C., Rindi G., Solcia E., Polak J. M., Sesma P. An histological and immunocytochemical study of the neuroendocrine cells in the intestine of Podarcis hispanica Steindachner, 1870 (Lacertidae). Cell Tissue Res, 263:549–556, 1991.
Colovic R. B., Matic S. V., Micev M. T., Grubor N. M., Atkinson H. D., Latincic S. M. Two synchronous somatostatinomas of the duodenum and pancreatic head in one patient. World J Gastroenterol, 15 (46): 5859–5863, 2009.
Ellman M. M. Hematology and plasma chemistry of the inland bearded dragon, Pogona vitticeps. Bull Assoc Rept Amphib Vet, 7:10–12, 1997.
Garner М. М. Trends in Reptilian Neoplasia: A Diagnostician’s Perspective. Internet Publisher: International Veterinary Information Service, Ithaca, New York, USA. 2004.
Jacobson E. R. Overview of reptile biology, anatomy, and histology. In: Infectious Diseases and Pathology of Reptiles, ed. Jacobson E. R., pp. 19–20. Taylor & Francis, Boca Raton, FL, 2007.
Krejs G. J., Orci L., Conlon J. M., et al. Somatostatinoma syndrome. Biochemical, morphologic and clinical features. N Engl J Med, 301:285–292, 1979.
Lyons J. A., Newman S. J., Greenacre C. B., Dunlap J. A gastric neuroendocrine carcinoma expressing somatostatin in a bearded dragon (Pogona vitticeps), J Vet Diagn Invest, 22:316–320, 2010.
Mao C., Shah A., Hanson D. J., Howard J. M. Von Recklinghausen’s disease associated with duodenal somatostatinoma: contrast of duodenal versus pancreatic somatostatinoma. J Surg Oncol, 59:67–73, 1995.
Ritter J. M., Garner M. M., Chilton J. A., Jacobson E. R., Kiupel M. Gastric neuroendocrine carcinomas in bearded dragons (Pogona vitticeps), Vet Pathol, 46:1109–1116, 2009.
Volker Fendrich, Annette Ramaswamy, Emily P. Slater, and Detlef K. Bartsch: Duodenal somatostatinomas associated with von Recklinghausen’s disease. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 11:417–421, 2004.