Специализированное научно-практическое издания для ветеринарных врачей и студентов ветеринарных ВУЗов.

Автор: Герасимова Е. О., ветеринарный врач-дерматолог. Ветеринарная клиника ортопедии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург.

Введение

Неблагоприятная лекарственная реакция, связанная с кожей (англ. cutaneous adverse drug reaction, далее по тексту ЛР) – это любой нежелательный эффект от терапевтического применения лекарственных веществ, их взаимодействия или злоупотребления ими, проявляющийся преимущественно на коже, в кожно-слизистых зонах и на слизистых оболочках^2,3.
Кожа – орган с большой поверхностью, который содержит много антигенпрезентирующих дендритных клеток (клетки Лангерганса), а эпидермальные кератиноциты участвуют в биотрансформации лекарственных веществ посредством таких ферментов, как цитохром Р-450 и циклооксигеназа. Все это делает кожу одним из частых органов-мишеней для развития неблагоприятных лекарственных реакций наряду с печенью и костным мозгом¹.
Любой препарат может вызывать неблагоприятные реакции, и любой пациент может оказаться в зоне риска. ЛР могут наблюдаться при различных способах введения лекарственных веществ (пероральном, парентеральном, местном или ингаляционном). В большинстве случаев эти реакции протекают легко и быстро проходят после отмены препарата. Однако в некоторых случаях ЛР имеют тяжелое течение и могут привести к гибели пациента, поэтому практикующему врачу необходимо помнить о данной патологии и своевременно ее диагностировать.

По литературным данным, частота встречаемости ЛР у собак составляет порядка 2%, у кошек – 1,6% среди всех остальных дерматологических патологий^4,5. По всей видимости, эти числа занижены, так как многие случаи ЛР, которые могут протекать с минимальным количеством симптомов, не регистрируются и остаются вне зоны внимания ветеринарных специалистов.
У собак и кошек не описано половой или возрастной предрасположенности к ЛР, однако у молодых собак и кастрированных самцов часто наблюдается возникновение лекарственной реакции в течение 3 дней после вакцинации⁶.
Есть сообщения о породной предрасположенности к возникновению ЛР у представителей таких пород, как австралийская овчарка, староанглийская овчарка, далматин, йоркширский терьер, миниатюрный пудель, цвергшнауцер, скотч-терьер, жесткошерстный фокстерьер, грейхаунд⁵. Кроме того, предполагается наличие склонности у собак определенных пород к развитию специфических типов ЛР: реакции в месте инъекции (бишон-фризе, шелковистый терьер, йоркширский терьер, пудель, мальтийский терьер, пекинес⁷), реакции на сульфаниламиды (доберманы-пинчеры⁸, цвергшнауцеры), реакции на применение шампуней (цвергшнауцеры9). Неблагоприятные лекарственные реакции, связанные с кожей, подразделяются на две категории: дозозависимые и дозонезависимые (идиосинкрастические и лекарственные аллергии)¹⁰.

В случае наличия дозозависимых ЛР возникновение и тяжесть клинических признаков коррелирует с дозой, полученной пациентом. Клинические симптомы связаны с известными эффектами препарата или с физическими/химическими свойствами исходного вещества, а также его метаболитов. Дозозависимые ЛР довольно распространены, предсказуемы и могут проявляться у любого пациента с большей вероятностью в случаях значительного повышения доз используемых препаратов. Примерами проявления дозозависимых ЛР могут быть спонтанная алопеция, шелушение, образование комедонов, а также отложение нерастворимых солей кальция в коже (кальциноз) в ответ на применение кортикостероидов (как местных, так и системных) (рис. 1).

Рис. 1. Кальциноз кожи, развившийся на фоне длительного применения кортикостероидов.

Дозонезависимые ЛР возникают независимо от дозы и не связаны с фармакологическими, физическими или химическими свойствами лекарственного препарата, хотя у чувствительных животных токсичность препаратов, скорее всего, будет увеличиваться с повышением дозы. Эти ЛР относительно редки и непредсказуемы. Патомеханизм идиосинкрастических ЛР плохо изучен. По всей видимости, их возникновение связано с какими-либо индивидуальными особенностями пациента, например с недостаточностью ферментов, необходимых для метаболизма лекарственного вещества. В случае возникновения лекарственных аллергий предполагают вовлечение иммунной системы с развитием гиперчувствительности к самим препаратам, их метаболитам или комплексам «препарат – белок».
Различные теории патогенеза лекарственных аллергий включают классические реакции гиперчувствительности I, II, III и IV типов (рис. 2), теорию опасности, теорию фармакологического взаимодействия, гипотезу прогаптенов^10,11.
Неблагоприятные лекарственные реакции могут вызывать многие препараты. Самые распространенные лекарственные средства, вызывающие ЛР у собак и кошек, – местные препараты (капли спот-он, ушные капли и лосьоны, шампуни), сульфаниламиды, пенициллины и цефалоспорины^4,5,12. Препараты для лечения эпилепсии также могут стать нередкой причиной появления ЛР¹³. Скорее всего, распространенность ЛР, возникающих именно на эти группы препаратов, связана с их более частым применением. Другие лекарственные средства, при использовании которых отмечались неблагоприятные реакции на коже, представлены в таблицах ^{1, 2}.

Таблица 1. Неблагоприятные кожные лекарственные реакции у собак

Таблица 2. Неблагоприятные кожные лекарственные реакции у кошек

ЛР могут имитировать самые различные дерматозы и вовлекать при этом различные части тела^2,3. К тому же конкретное лекарственное средство не будет вызывать одинаковые клинические признаки у разных пациентов. Обычно поражения развиваются в течение 1–3 недель после начала применения препарата, однако для развития некоторых дерматозов (например, васкулита) может потребоваться более продолжительное время – до нескольких месяцев^4,5,12. Поэтому при сборе анамнеза необходимо учитывать все лекарственные препараты и иные средства, применяемые в течение последнего полугода.

Рис. 2. Классификация неблагоприятных кожных лекарственных реакций (Voie K. L., Campbell K. L., Lavergne S. N., 2012).

В клинической практике врач чаще сталкивается с различными контактными реакциями на использование местных средств (контактные дерматиты (рис. 3), наружные отиты), а также с аллергоподобным зудом, крапивницей, ангиоэдемой, макулопапулярным дерматитом, мультиформной эритемой и васкулитом. Рассмотрим эти и некоторые другие состояния более подробно.

Крапивница и ангионевротический отек развиваются в результате реакций гиперчувствительности I типа. Ангиоэдема в основном вовлекает морду, реже – конечности (у кошек). Характерные поражения при крапивнице – волдыри разного размера (рис. 4), чаще всего вовлекающие живот и боковые поверхности грудной клетки. Собаки более предрасположены к возникновению реакций такого типа, у кошек крапивница – крайне редкое явление. После отмены препарата поражения обычно разрешаются в течение суток.

Рис. 3. Контактный язвенный дерматит в месте нанесения противопаразитарных капель.

Рис. 4. Крапивница, развившаяся после введения цефтриаксона.

Зуд и самоповреждения (у кошек – эрозивно-язвенный дерматит) являются довольно частым симптомом лекарственной непереносимости как при использовании местных, так и системных препаратов.
Дерматоз, подобный синдрому Свита (англ. Sweet’s-like syndrome) – стерильный нейтрофильный дерматоз у собак, сходный с описанным у людей синдромом Свита. Клинические симптомы включают эритродерму, отек, макулопапулезную сыпь, сливающиеся волдыри и бляшки. Заболевание, как правило, сопровождается системными симптомами (вялостью, лихорадкой, хромотой, расстройствами ЖКТ)¹⁴.
Дерматит, подобный синдрому Уэллса (англ. Wells-like syndrome) – острый эозинофильный дерматит и эдема у собак, сходные с синдромом Уэллса (эозинофильный целлюлит Уэллса) у человека. Кожные проявления аналогичны синдрому Свита, часто ассоциированы с тяжелыми поражениями ЖКТ^14,15.
Пемфигоидные лекарственные реакции (различные формы пузырчатки) подразделяются на 2 типа¹⁰. Лекарственные реакции, подобные пузырчатке, самостоятельно проходят после отмены препарата, вызвавшего ЛР. Лекарственно-индуцированная пузырчатка не проходит после отмены препарата, то есть применение лекарственного средства служит триггером, запускающим аутоиммунную реакцию в коже¹⁷. Отличиями ЛР от спонтанно развившегося заболевания являются быстрое развитие симптомов, наличие нехарактерных поражений (например, в ротовой полости), ранний возраст. У собак описаны пемфигоидные ЛР, вызванные применением не только системных^17,18,19,20, но и местных средств^21,22,23. В большинстве случаев ЛР развивается как листовидная пузырчатка, однако зафиксированы также случаи вульгарной пузырчатки¹⁸. У кошек описана лекарственная листовидная пузырчатка^24,25.
Фиксированная эритема, или фиксированная лекарственная сыпь (англ. fixed drug eruption) выглядит как четко отграниченные участки эритемы, одиночные или множественные, прогрессирующие до булл и язв. Характерная особенность – при повторном воздействии препарата поражения появляются на тех же местах^5,31,32,33.
Мультиформная эритема (англ. erythema multiforme), синдром Стивенса – Джонсона (англ. Stevens-Johnson syndrome), токсический эпидермальный некролиз (англ. toxic epidermal necrolysis). Эти заболевания объединены в одно семейство, поскольку их патогенез и клинические проявления схожи. Считается, что ЛР подобного типа развиваются в результате Т-лимфоцит-опосредованной гиперчувствительности, направленной против кератиноцитов, несущих комплексы «лекарство – белок», что приводит к апоптозу этих кератиноцитов. Отличаются данные состояния тяжестью течения, степенью вовлечения кожи и слизистых оболочек, наличием системных симптомов (лихорадка, угнетение, боль) и некоторых гистопатологических особенностей. Характерными являются мишеневидные поражения, пятнистые эритема и пурпура, а также язвы (рис. 5, 6)^35,36. Представители некоторых пород, таких как немецкая овчарка, вельш-корги пемброк, староанглийская овчарка, чау-чау, керн-терьер и бордер-колли, больше предрасположены к развитию данных заболеваний³⁷.

Рис. 5, 6. Токсический эпидермальный некролиз, развившийся на фоне применения фенобарбитала.

Люпоидные (волчаночные) лекарственные реакции – кожные симптомы, которые имитируют поражения, возникающие при системной красной волчанке, и включают эритему, депигментацию, алопецию, шелушение, эрозивно-язвенные поражения кожи, кожно-слизистых зон и слизистых оболочек, также могут наблюдаться проявления васкулопатии. Кожные поражения могут сопровождаться системными – анемией, тромбоцитопенией, полиартритом и нефропатией с потерей белка^10,16.
Лекарственные васкулиты развиваются чаще всего как реакция гиперчувствительности III типа²⁶, также могут вырабатываться антитела к нейтрофилам²⁷. Кожный васкулит может сопровождаться полиорганной недостаточностью и привести к гибели животного. Дерматологические проявления описаны как у собак^27,28,29, так и у кошек³⁰, и обычно включают отек, эритему, пурпуру, эритематозные бляшки, язвы и некроз кожи. Вовлекаются места с плохим коллатеральным кровообращением (подушечки лап, кончики ушных раковин, кончик хвоста, костные выступы).

Поверхностный гнойный некролитический дерматит (англ. superficial suppurative necrolytic dermatitis; SSND) описан у миниатюрных шнауцеров как ЛР на использование шампуней. Через 48–72 часа после применения шампуня (в основном противопаразитарного) у собак отмечали эритематозные папулы, бляшки, везикулы и пустулы, также у некоторых животных наблюдались угнетение и повышение температуры тела^5,9. Описан случай SSND у миниатюрного шнауцера, впоследствии подтвержденный результатом кожного аппликационного теста³⁴.
Макулопапулезная сыпь как проявление ЛР более характерна для людей. У собак и кошек она чаще всего представляет собой реакцию на местные препараты. Характерные симптомы – эритематозные папулы и макулы, могут также встречаться везикулы и ангиоэдема. Поражения часто сопровождаются зудом, у кошек они могут выглядеть как милиарный дерматит³⁸.

Диагностика

В связи с тем что ЛР могут мимикрировать практически под любое дерматологическое заболевание, их следует включать в список дифференциальных диагнозов. Важно тщательно проанализировать имеющиеся клинические симптомы и лекарственный анамнез за последние несколько месяцев, так как различные реакции могут проявляться в течение разных периодов времени – от недели до полугода. При некоторых состояниях диагноз подтверждается после получения результатов биопсии кожи и проведения гистологического исследования.
Характерных или специфических лабораторных изменений, указывающих на наличие ЛР, не существует^2,5,10. В гуманной медицине используются следующие тесты: внутрикожное тестирование, патч-тесты (кожные аппликационные тесты), лимфоцитарный бластогенез (трансформация) in vitro, тест активации базофилов, исследования на наличие специфических антител к лекарственным средствам (IgE и IgG). Однако чувствительность и специфичность указанных тестов для кошек и собак неизвестна и используют их нечасто.
Диагностика ЛР базируется прежде всего на истории болезни и различных балльных системах (опросниках), используемых в человеческой медицине и модифицированных для кошек и собак. Однако обоснованность применения подобных балльных систем у человека, собак и кошек вызывает вопросы, и полагаться только на них не рекомендуется. В ветеринарной медицине используется модифицированная шкала Наранхо (Naranjo)³⁹ (табл. 3).

Таблица 3. Диагностические критерии неблагоприятных лекарственных кожных реакций (шкала Наранхо)

⦁ Препарат не применялся ранее и использовался не менее 7 дней до возникновения CADR; повторное использование препарата может привести к более раннему развитию реакции.
⦁ Поражения возникли во время применения препарата или вскоре после его отмены.
⦁ Прекращение приема препарата приводит к разрешению симптомов в срок от 7 до 14 дней.
⦁ При повторном воздействии препарата возникают сходные кожные поражения.
⦁ Другие причины кожных поражений исключены.
⦁ Кожные поражения характерны для конкретной лекарственной реакции и были описаны для данного препарата.

Золотым стандартом диагностики ЛР является повторное использование лекарственного средства, подозреваемого в развитии ЛР. Однако здесь вступают в силу этические соображения, так как повторное применение может вызвать более сильную лекарственную реакцию, поэтому диагноз ставится на основании использования стандартных критериев.

Лечение

Специфического лечения ЛР не существует. В большинстве случаев достаточно прекратить воздействие подозреваемого лекарственного средства, и симптомы пройдут самостоятельно. В более тяжелых случаях (поражение слизистой оболочки ротовой полости, вовлечение большой площади тела при токсическом эпидермальном некролизе) может потребоваться поддерживающая терапия в виде внутривенных инфузий кристаллоидов, парентерального питания, обезболивания, антибиотикотерапии^3,40.
Кортикостероиды не всегда показаны и даже могут нанести больший вред, однако их, наряду с другими иммуносупрессантами (циклоспорин, азатиоприн, хлорамбуцил), можно использовать в терапии лекарственной листовидной пузырчатки¹⁰.
Описаны случаи применения человеческого иммуноглобулина для лечения мультиформной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона, токсического эпидермального некролиза^41,42, тяжелого случая листовидной пузырчатки у собак⁴³, а также случая тяжелой мультиформной эритемы у кошки⁴⁴. Значительная часть ЛР проходит в течение 2–6 недель.
Прогноз для большинства ЛР благоприятный. Исключение составляют те случаи, когда, помимо кожи, вовлекаются другие органы и системы или есть обширные поражения кожи и слизистых оболочек, сопровождающиеся некрозом.

Заключение

Неблагоприятные кожные лекарственные реакции встречаются нечасто, хотя, скорее всего, значимая их часть проходит мимо врача и остается недиагностированной. Однако истинные лекарственные аллергии все же встречаются редко, и зачастую очень сложно выявить их и доказать связь с применением конкретного лекарственного препарата. Тем не менее при грамотном подходе заподозрить и исключить этот диагноз вполне возможно.

Врачу-клиницисту всегда следует тщательно собирать анамнез, обращая особое внимание на использование различных препаратов до обращения в клинику.

Список литературы:

Trepanier LA: Idiosyncratic drug toxicity affecting the liver, skin, and bone marrow in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2013 Sep;43(5):1055-66.
Miller WHJ, Griffin CE, Campbell KL. pp. 466-472. Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology, 7th ed. Elsevier, St. Louis 2013.
Hnilica KA, Patterson AP Small Animal Dermatology. A Color Atlas and Therapeutic Guide. 4th Edition. - Elsevier Inc., 2017 – p 295-301
Scott DW, Miller WHJ: Idiosyncratic cutaneous adverse drug reactions in the cat: Literature review and report of 14 cases (1990-1996). Feline Pract 26(4):10–14, 1998.
Scott DW, Miller WHJ: Idiosyncratic cutaneous adverse drug reactions in the dog: Literature review and report of 101 cases (1990-1996). Canine Pract 24(5):16–22, 1999.
Moore GE, Guptill LF, Ward MP, et al: Adverse events diagnosed within three days of vaccine administration in dogs. J Am Vet Med Assoc 227(7):1102–1108, 2005.
Berrocal A: Nodular and non-nodular focal alopecia related to drug injections: a retrospective study of 32 dogs. Vet Dermatol 156(s):38, 2004.
Giger U, Werner LL, Millichamp NJ, et al.: Sulfadiazine-induced allergy in six Doberman pinschers. JAVMA 186:479-484, 1985.
Walder EJ: Superficial suppurative necrolytic dermatitis in miniature schnauzers. In Ihrke PJ, Mason IS, editors: Advances in veterinary dermatology II, New York, 1993, Pergamon Press, p 419.
Voie KL, Campbell KL, Lavergne SN: Drug hypersensitivity reactions targeting the skin in dogs and cats. J. Vet. Intern. Med. 26: 863-874, 2012
Seguin B, Uetrecht J.: The danger hypothesis applied to idiosyncratic drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003 Aug;3(4):235-42
Benson L, Scott DW, Miller WHJ: Presumed idiosyncratic adverse cutaneous drug reactions in 29 cats. Jap.J.Vet Derm 21(3):143-148, 2015
Koch T, Mueller RS, Dobenecker B, Fischer A: Cutaneous adverse drug reactions in dogs treated with antiepileptic drugs. Front Vet Sci. 2016 Apr1 4;3:27.
Bradley CW, Cain CL, Wong TS, Ferracone JD, Goldschmidt KH, Mauldin EA: Discriminatory features of acute eosinophilic dermatitis with oedema (Wells-like syndrome) and sterile neutrophilic dermatosis (Sweet's-like syndrome) in dogs. Vet Dermatol. 2019 Dec;30(6):517-e157.
Mauldin EA: Canine acute eosinophilic dermatitis with Edema (Wells-like syndrome). Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2019 Jan;49(1):47-51.
Scott DW, et al: Canine lupus erythematosus I: Systemic lupus erythematosus. J Am Anim Hosp Assoc 19:461, 1983.
White DS, Carlotti DN, Pin D, Bonenberger T, Ihrke PJ, Monet E, Nishifuji K, Iwasak Ti, Papich MG: Putative drug-related pemphigus foliaceus in four dogs. Vet Dermatol. 2002 Aug;13(4):195-202.
Rybnicek J, Hill PB: Suspected polymyxin B-induced pemphigus vulgaris in a dog. Vet Dermatol. 2007 Jun;18(3):165-70.
Scott DW, Miller WHJ: Pemphigus foliaceus-like drug reaction in a dog. Vet Dermatol. 2008 Apr;19(2):105.
Horvath С, Neuber A, Litschauer B: Pemphigus foliaceus-like drug reaction in a 3-month-old crossbreed dog treated for juvenile cellulitis. Vet Dermatol. 2007 Oct;18(5):353-9.
Oberkirchner U, Linder KE, Dunston S, Bizikova P, Olivry T: Metaflumizone-amitraz (Promeris)-associated pustular acantholytic dermatitis in 22 dogs: evidence suggests contact drug-triggered pemphigus foliaceus.Vet Dermatol 2011 Oct;22(5):436-48.
Bizikova P, Linder KE, Olivry T: Fipronil-amitraz-S-methoprene-triggered pemphigus foliaceus in 21 dogs: clinical, histological and immunological characteristics. Vet Dermatol 2014 Apr;25(2):103-11, e29-30.
Bizikova P, Moriello KA, Linder KE, Sauber L: Dinotefuran/pyriproxyfen/permethrin pemphigus-like drug reaction in three dogs. Vet Dermatol. 2015 Jun;26(3):206-8, e45-6.
Preziosi DE, Goldschmidt MH, Greek JS, Jeffers JG, Shanley KS, Drobatz K, Mauldin EA (2003). Feline pemphigus foliaceus: a retrospective analysis of 57 cases. Vet Dermatol, 14(6), 313–321.
Jordan TJM, Affolter VK, Outerbridge CA, Goodale EC, White SD: Clinicopathological findings and clinical outcomes in 49 cases of feline pemphigus foliaceus examined in Northern California, USA (1987-2017). Vet Dermatol. 2019 Jun;30(3):209-e65.
Innera M: Cutaneous vasculitis in small animals. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 2013, 43(1), 113–134.
Lavergne SN, Trepanier LA. Anti-platelet antibodies in a natural animal model of sulphonamide-associated thrombocytopaenia. Platelets 2007;18:595–604.
Legendre AM, Rohrbach BW, Toal RL, et al. Treatment of blastomycosis with itraconazole in 112 dogs. J Vet Intern Med 1996;10:365.
Niza MM, Felix N, Vilela CL, et al. Cutaneous and ocular adverse reactions in a dog following meloxicam administration. Vet Dermatol 2007;18:45–9.
Jasani S, Boag AK, Smith KC. Systemic vasculitis with severe cutaneous manifestation as a suspected idiosyncratic hypersensitivity reaction to fenbendazole in a cat. J Vet Intern Med 2008;22:666–70.
Mason KV. Blistering drug eruptions in animals. Clin Dermatol 1993;11:567–574.
Mason KV, Fadok VA. Cutaneous drug eruptions with epidermal necrosis: A discussion of pathophysiologic and comparative aspects. Clin Dermatol 1994;12:525–528.
Scott DW, Low J: Cutaneous adverse drug reactions in dogs and cats: they mimic everything. Proceedings book, 22nd FECAVA Eurocongress, 31st Annual Congress of the Association of Austrian small animal veterinarians – Hofburg, Vienna, June 22-25, 2016, pр.5-10
Murayama N, Midorikawa K, Nagata M: A case of superficial suppurative necrolytic dermatitis of miniature schnauzers with identification of a causative agent using patch testing. Vet Dermatol. 2008;19:395–399
Harr T, French LE: Severe cutaneous adverse reactions: Acute generalized exanthematous pustulosis, toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Med Clin North Am 2010;94:727–742, x.
Scott D, Miller W: Erythema multiforme in dogs and cats: Literature review and case material from the Cornell University College of Veterinary Medicine (1988–1996). Vet Dermatol 2002;10:297–309.
Yager JA: Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a comparative review. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a comparative review. Vet Dermatol. 2014 Oct;25(5):406-e64.
Gross TI, Ihrke PJ, Walder EJ, Affolter VK, eds. Skin Diseases of the Dog and Cat: Clinical and Histopathologic Diagnosis, 2 ed. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2005.
Naranjo CA, Busto U, Sellers (1981). A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 30(2), 239–245.
Riedl MA, Casillas AM. Adverse drug reactions: Types and treatment options. Am Fam Physician 2003;68:1781–1790
Nuttall TJ, Malham T. Successful intravenous human immunoglobulin treatment of drug-induced Stevens-Johnson syndrome in a dog. J Small Anim Pract 2004;45:357–361.
Trotman TK, Phillips H, Fordyce H, et al. Treatment obsevere adverse cutaneous drug reactions with human intravenous immunoglobulin in two dogs. J Am Anim Hosp Asso2006;42:312–320.
Rahilly LJ, Keating JH, O’Toole TE. The use of intravenous human immunoglobulin in treatment human immunoglobulin in treatment of severe pemphigus foliaceus in a dog. J Vet Intern Med 2006;20:1483–1486.
Byrne KP, Giger U: Use of human immunoglobulin for treatment of severe erythema multiforme in a cat. J Am Vet Med Assoc. 2002 Jan 15;220(2):197-201, 183-4.