Зуд – неприятное ощущение, которое может заставлять животное тереть, жевать или расчесывать кожу или слизистые. Он возникает в коже в ответ на ее воспаление или повреждение. Зуд сопровождает многие заболевания кожи, особенно вызванные паразитами и реакциями гиперчувствительности, и является одной из самых частых причин обращения владельцев в клинику. Наибольшее значение имеет контроль зуда у кошек при реакциях гиперчувствительности – аллергиях.
Проявления зуда у кошек очень разнообразны. Кошки, равно как и собаки, могут расчесывать, тереть и вылизывать ту область тела, в которой возникает ощущение зуда. Иногда это приводит к серьезному травмированию за счет острых когтей. В желудке и кишечнике у кошек могут образовываться трихобезоары в результате интенсивного вылизывания и заглатывания шерсти. Это, в свою очередь, может привести к таким симптомам, как рвота, потеря веса, и даже к закупорке кишечника. Помимо этого, у кошек с сильным зудом могут наблюдаться неспецифические симптомы: угнетение и снижение аппетита. Таким образом, выраженный зуд может существенно снижать качество жизни животного и его владельца, приводить к самотравмированию, хроническим воспалительным изменениям в коже, вторичному инфицированию кожи, нарушению ее барьерной функции. Контроль зуда очень важен в терапии дерматологических заболеваний у кошек, и владелец, как правило, желает максимально быстрого устранения этого симптома. Помимо зуда, могут наблюдаться и другие симптомы, особенно при реакции гиперчувствительности. К этим симптомам относят эрозивно-язвенные поражения в области головы и шеи, комплекс эозинофильной гранулемы, милиарный дерматит и самоиндуцированная симметричная алопеция1. Также, помимо классических симптомов, у кошек могут быть аллергический отит, конъюнктивит, синусит, астма. Хотя зуд в ушах – довольно частое проявление аллергии у кошек, сам ушной канал у них при этом выглядит нормально, в отличие от собак2.
При поступлении в клинику пациента с симптомами зуда используют стандартный алгоритм диагностики зуда. Один из самых важных этапов – сбор анамнеза. Врач анализирует особенности течения зуда, узнает, в каком возрасте начали проявляться эти симптомы, выясняет наличие сезонности заболевания и ремиссий, собирает информацию о применяемых препаратах, перенесенных болезнях, контакте с другими животными, особенностях содержания и питания, наличии обработок от эктопаразитов. Частота зуда оценивается по 10-балльной шкале, где 0 баллов – отсутствие зуда, а 10 баллов – сильно выраженный зуд (кошка вылизывает и чешет себя постоянно: и днем и ночью). В некоторых случаях такую оценку зуда использовать затруднительно, так как некоторые кошки, даже с сильным зудом, вылизывают себя не на виду у владельцев, поэтому оценку зуда производят по степени выраженности гипотрихоза и алопеции. Оценка зуда в таких ситуациях занимает намного больше времени, так как необходимо дождаться, пока волос отрастет достаточно, чтобы визуально можно было сравнить площадь поражения до приема препарата и после него. В данном исследовании у таких животных оценку зуда проводили в среднем через 3 недели, у животных с ярко выраженным зудом – через 5–7 дней.
После сбора анамнеза и клинического осмотра врач составляет список дифференциальных диагнозов. Для кошек с симптомами зуда в этот список входят демодекоз (вызванный клещами D.gatoi), хейлетиеллез, нотоэдроз, дерматофития (в редких случаях дерматофития протекает с зудом), атопический дерматит, пищевая аллергия, аллергия на слюну блох, психогенный зуд, нейрогенный зуд. После составления списка врач берет соскобы для исключения эктопаразитов и проводит трихоскопию для идентификации самоиндуцированного гипотрихоза, а также для исключения дерматофитии. После получения негативных результатов на наличие паразитов и дерматофитии наступает этап диагностики аллергии. Для исключения аллергии на слюну блох назначается противопаразитарная обработка животного и помещения, а для исключения пищевой аллергии – элиминационная диета. На любом этапе диагностики аллергии может потребоваться контроль зуда.
На данный момент в ветеринарной медицине для контроля зуда используются следующие группы препаратов системного действия: глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин), блокаторы Н1-рецепторов, ненасыщенные жирные кислоты (омега-3 и омега-6) и оклацитиниб (Апоквел, производитель – «Зоэтис»), зарегистрированный как препарат для лечения аллергического зуда и атопического дерматита у собак.
Глюкокортикоиды являются неспецифическими противовоспалительными агентами. Рецепторы к глюкокортикоидам обнаружены практически во всех клетках организма, соответственно, их применение приводит к множеству различных эффектов со стороны разнообразных тканей, органов и систем. Глюкокортикоиды уменьшают циркулирующий уровень Т-лимфоцитов, ингибируют миграцию нейтрофилов, макрофагов и моноцитов, уменьшают продукцию интерферонов, ингибируют лимфокины, фагоцитоз и хемотаксис, процессинг антигена. При лечении различных заболеваний кожи важны противовоспалительный, десенсибилизирующий, антипролиферативный и иммуносупрессивный эффекты данных препаратов3.
Преимущество глюкокортикоидов заключается в быстром и хорошем ответе пациентов на терапию. Кошки, в отличие от собак, обычно хорошо переносят терапию ГКС, однако при длительном применении и использовании высоких доз побочные эффекты все же возможны. Кошки, получающие кортикостероиды, склонны к полидипсии, полиурии, полифагии с набором веса, расстройствам пищеварения (диарее, рвоте). У них могут обостряться хронические вирусные инфекции (герпес, вирусный иммунодефицит). Кроме того, длительный прием глюкокортикоидов может привести к атрофии кожи, гиперадренокортицизму с синдромом хрупкости кожи, застойной сердечной недостаточности и хроническим инфекциям мочевыводящих путей. Также частым осложнением приема глюкокортикоидов у кошек является сахарный диабет4, причем более склонны к нему кошки, имеющие избыточную массу тела.
Циклоспорин относится к ингибиторам кальциневрина и является иммуносупрессивным средством. В низких дозах этот препарат проявляет противоаллергические свойства (способствует снятию зуда и воспаления); подавляет развитие реакций клеточного типа, в том числе кожную гиперчувствительность замедленного типа и зависимое от T-лимфоцитов образование антител; на клеточном уровне блокирует покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию цитокинов (включая интерлейкин-2, фактор роста T-лимфоцитов), которые были активированы T-лимфоцитами5.
Применение циклоспорина обеспечивает хороший терапевтический эффект. Узкая направленность его действия позволяет применять препарат длительное время без значительных побочных явлений. Недостатком циклоспорина является медленное развитие клинического эффекта (полное действие обычно можно оценить не раньше, чем через месяц от начала применения), соответственно, препарат не подходит для быстрого устранения зуда. Из возможных побочных явлений отмечены желудочно-кишечные расстройства (особенно в первый месяц применения), гиперплазия десен, обострение латентной вирусной инфекции6. Также на фоне приема циклоспорина у кошек возможно развитие токсоплазмоза7.
Блокаторы Н1-рецепторов получили название антигистаминных средств, поскольку они эффективно ингибируют реакции органов и тканей на гистамин. Антигистаминные препараты уменьшают проницаемость капилляров, препятствуют развитию гистаминового отека, уменьшают гиперемию и зуд, предупреждая развитие аллергических реакций и облегчая их течение. Механизм их действия заключается в способности обратимо ингибировать Н1-гистаминовые рецепторы на нервных волокнах, препятствуя связыванию с ними гистамина, и, таким образом, предотвращают дегрануляцию тучных клеток. В развитии зуда важную роль играют медиаторы воспаления и эндогенные пруритогенные вещества. К ним, помимо гистамина, относятся различные протеазы, цитокины (в том числе интерлейкин-31) и нейропептиды (CGRP и субстанция P)8.
Эффективность антигистаминных препаратов, применяемых для контроля зуда у собак и кошек, колеблется в исследованиях от 40 до 75 %9. Однако на практике их применение не получило широкого распространения из-за низкого терапевтического эффекта. Принимать эти препараты следует до возникновения рецидива, чтобы вовремя заблокировать гистамин10. Антигистаминные препараты применяются для купирования реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангиоэдема) и могут быть эффективными в терапии хронических аллергических заболеваний.
Полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты (ПНЖК) не синтезируются в организме животных и поэтому должны восполняться извне. Гамма-линоленовая кислота (омега-3) содержится в рыбьем жире, а линолевая (омега-6) – растительного происхождения. Механизм действия связан с конкуренцией ПНЖК и арахидоновой кислоты за соединение с циклооксигеназой (ЦОГ) или липоксигеназой (ЛОГ). При взаимодействии арахидоновой кислоты с ЦОГ или ЛОГ образуются воспалительные простагландины и лейкотриены соответственно. А при соединении ПНЖК с ЦОГ и ЛОГ образуются метаболиты жирных кислот. Таким образом, ПНЖК конкурируют за соединение с ЦОГ и ЛОГ, и воспалительные медиаторы не образуются или образуются в небольшом количестве, в результате чего уменьшаются зуд и воспаление11. По этой причине важно постоянно поддерживать концентрацию ПНЖК в организме животного на достаточном уровне.
У собак с атопическим дерматитом ПНЖК способствуют восстановлению барьерной функции кожи и снятию зуда12 13. Неоднократно публиковались исследования по применению различных препаратов с ПНЖК при аллергических заболеваниях кожи у кошек14, однако выводы неоднозначны, и у многих исследований сомнительный дизайн. Исследования воспалительного иммунного ответа у кошек, получающих диету, обогащенную омега-3 и омега-6 жирными кислотами, позволяют предположить, что ПНЖК могут использоваться у кошек для контроля аллергических заболеваний кожи15. Кроме того, при совместном применении антигистаминных средств и препаратов с ПНЖК отмечается синергизм их противовоспалительного и противозудневого действия16.
В качестве препаратов для контроля зуда ПНЖК не находят широкого применения, поскольку результат становится заметен лишь спустя некоторое время (не менее месяца). К тому же даже при длительном применении препаратов зуд как симптом обычно снижается недостаточно.
Апоквел (оклацитиниб) – селективный ингибитор янус-киназы (JAK). Угнетает функции провоспалительных, проаллергических и пруритогенных (приводящих к возникновению зуда) цитокинов, зависимых от ферментативной активности JAK1 или JAK3 (в основном пруритогенный IL-31). В результате подавляются ключевые механизмы возникновения зуда, ассоциированного с аллергией, а также устраняются симптомы местного воспаления17. IL-31 играет важную роль в возникновении зуда не только у собак, но и у кошек.
Целью данного исследования является оценка возможности применения оклацитиниба для лечения зудящих заболеваний кожи у кошек, его переносимости и эффективности. Как показала практика, Апоквел хорошо контролирует зуд и рекомендован для лечения атопического дерматита у собак18. При попытках контроля зуда у кошек Апоквелом в дозах, используемых для собак (0,4–0,6 мг/кг), результаты были неоднозначными19. В последующих публикациях исследовалась более высокая доза, и эффект от применения оклацитиниба был значительно лучше20 21.
В данной статье рассматривается опыт применения Апоквела в дозе 0,8–1,3 мг/кг. Сбор информации начался с марта 2018 г. и закончился в декабре 2018 г. Исследование было проведено на базе ветеринарной клиники доктора Сотникова, г. Санкт-Петербург.
В качестве первичной терапии зуда Апоквел был предложен владельцам 38 кошек (табл. 1. ). Все животные квартирного содержания, без выгула, питание промышленными кормами, все кастрированы. В основном метисы, самок и самцов поровну, возраст от 5 месяцев до 16 лет. Для большинства животных Апоквел был необходим на начальном этапе диагностики аллергий для снижения зуда, у двух кошек в дифференциальных диагнозах также значился психогенный зуд. Двум котам Апоквел применялся для снижения зуда в начале терапии отодектоза (табл. 2. ). У одной кошки препарат был применен по причине сильного зуда на фоне аллергического дерматита и герпес-вирусного дерматита. Основные симптомы у представленных кошек – зуд, сопровождающийся самоиндуцированной алопецией. У двух животных зуд не был отмечен владельцами, однако при осмотре были обнаружены признаки зуда (эрозии и экскориации). Интенсивность зуда по 10-балльной шкале, по оценке владельцев, составляла от 0 до 10 баллов, где 0 баллов означает самоиндуцированную алопецию и экскориации. Дозировка оклацитиниба составляла от 0,8 до 1,3 мг/кг 2 раза в день в течение 2 недель, затем 1 раз в день. Оценка уровня зуда и общего состояния животного оценивались через 1, 3 недели и 2 месяца. Из исследования выбыли 6 кошек по причине потери связи с их владельцами (табл. 3).
Из 20 животных, положительно отреагировавших на прием Апоквела, только у пяти доза была менее 1 мг/кг, причем у двух из них был отодектоз и хорошему ответу на такую дозировку способствовал основной препарат лечения. У одной кошки начальная доза 0,8 мг/кг не оказала хорошего терапевтического эффекта, однако повышение дозы до 1,2 мг/кг привело к положительному результату. У трех кошек применение Апоквела не привело к полному контролю зуда, однако зуд снизился более чем на 50 % от первоначального уровня. Вероятно, при повышении дозы зуд контролировался бы полностью.
У трех животных со слабым ответом на прием препарата (менее 50 % от первоначального уровня зуда) доза была близка к 1 мг/кг.
Из 9 животных, не ответивших на лечение Апоквелом, у трех доза была менее 1 мг/кг. У трех была близка к 1 мг/кг и еще у трех – 1,2–1,26 мг/кг. Причем одно животное (доза препарата – 1,2 мг/кг), вероятно, не ответило на лечение по причине психогенного зуда. К сожалению, дальнейшая связь с его владельцем была утеряна и информацию трудно проверить.
63 % кошек, прошедших исследование, положительно ответили на лечение оклацитинибом в дозе 0,8–1,3 мг/кг. При этом наблюдалась следующая закономерность: чем выше доза, тем больше животных в группе отвечало на терапию (табл. 4). 28 % пациентов не ответили на лечение, а 9 % ответили слабо (по этой причине препарат был отменен).
Только у 9 % кошек были побочные явления разной степени тяжести (табл. 5). У одного кота отмечалось кратковременное расстройство стула на фоне приема Апоквела (препарат не был отменен), у одной кошки с сопутствующей хронической герпес-вирусной инфекцией отмечались рвота и угнетенное состояние (потребовалась отмена препарата), и еще одну кошку с симптомами конъюнктивита, изъязвлением на носу и гипертермией перенаправили к терапевту спустя месяц после приема Апоквела. В дальнейшем у этого пациента была диагностирована сухая форма вирусного перитонита. В этом случае не совсем ясно, связана ли манифестация данного заболевания с приемом Апоквела.
Выводы
Оклацитиниб – эффективный препарат для контроля зуда с быстрым началом действия, высоким профилем безопасности, что выгодно отличает его от других препаратов, используемых с подобной целью.В статье, сравнивающей побочные эффекты от циклоспорина и оклацитиниба в группе собак22, отмечалось, что оклацитиниб при лечении атопического дерматита начинал действовать намного быстрее и частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдалась значительно реже, чем при приеме циклоспорина. При длительном применении оклацитиниба (более 630 дней) у собак с аллергическими заболеваниями кожи контроль зуда был хорошим, а частота побочных эффектов равнялась 5 %, причем значимых изменений в анализах крови не наблюдалось23. Собаки, принимающие оклацитиниб длительно, не склонны к инфекциям мочевыводящих путей24 в отличие от собак, получающих длительное лечение циклоспорином25 и кортикостероидами26. Хотя подобных исследований у кошек не проводилось, по нашему опыту, частота побочных явлений во время приема оклацитиниба у них также низка, а контроль зуда достаточно хороший.
Применение Апоквела у кошек оправданно, так как в 63 % случаев доза 0,8–1,3 мг/кг снимает зуд полностью или в большей степени, при этом не вызывая значимых побочных эффектов. При недостаточной эффективности дозы 0,8 мг/кг имеет смысл повысить ее, поскольку существует большая вероятность того, что препарат сработает в более высокой дозировке. Во многих случаях владельцам кошек сложно оценить наличие и степень зуда, так как основным признаком зуда может быть самоиндуцированная алопеция. В таких ситуациях лечащий врач должен оценивать эффективность препарата посредством наблюдения за отрастанием шерсти. Этот процесс может занять около 3 недель. Однако в большинстве случаев при наличии наблюдаемого владельцем зуда и вызванных им кожных поражений достаточно не более 5 дней, чтобы оценить эффективность Апоквела.
Для более глубокой оценки побочных эффектов, особенно при длительном применении препарата, требуются дополнительные исследования.
Список литературы:
- Hobi S., Linek M., Marignac G., Olivry T., Beco L. et al. Clinical characteristics and causes of pruritus in cats: a multicentre study on feline hypersensitivity-associated dermatoses. Vet Dermatol. 2011 Oct; 22(5):406-13.
- Diesel A. Cutaneous hypersensitivity dermatoses in the feline patient: a review of allergic skin disease in cats. Vet Sci. 2017 May 9; 4(2).
- Donald C. Plumb, Pharm. D. Glucocorticoid agents, general information. Plumb’s Veterinary Drug Handbook, 7th Edition, 2011.
- Lowe A.D., Campbell K.L., Graves T. Glucocorticoids in the cat. Vet Dermatol. 2008 Dec; 19(6):340-7.
- Robson D. Review of the properties and mechanisms of action of cyclosporine with an emphasis on dermatological therapy in dogs, cats and people. Vet Rec. 2003 Jun 21;152(25):768-72.
- Heinrich N.A., McKeever P.J., Eisenschenk M.C. Adverse events in 50 cats with allergic dermatitis receiving ciclosporin. Vet Dermatol. 2011 Dec; 22(6):511-20.
- Last R.D., Suzuki Y., Manning T., Lindsay D., Galipeau L., Whitbread T.J. A case of fatal systemic toxoplasmosis in a cat being treated with cyclosporin A for feline atopy. Vet Dermatol. 2004 Jun;15(3):194-8.
- Garibyan L., Rheingold C.G., Lerner E.A. Understanding the pathophysiology of itch. Dermatol Ther. 2013 Mar-Apr; 26(2):84-91.
- Wildermuth K., Zabel S., Rosychuk R.A.The efficacy of cetirizine hydrochloride on the pruritus of cats with atopic dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Vet Dermatol. 2013 Dec; 24(6):576-81.
- Rosanna Marsella. Hypersensitivity Disorders. Muller&Kirk’s Small Animal Dermatology, 7th edition, 2013.
- Donald C. Plumb, Pharm.D. Fatty acids, essential/omega fish oil/vegetable oil. Plumb’s Veterinary Drug Handbook, 7th Edition, 2011.
- Marsella R., Cornegliani L., Ozmen I., Bohannon M., Ahrens K., Santoro D. Randomized, double-blinded, placebo-controlled pilot study on the effects of topical blackcurrant emulsion enriched in essential fatty acids, ceramides and 18-beta glycyrrhetinic acid on clinical signs and skin barrier function in dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2017 Dec; 28(6):577-e140.
- Scott D.W1, Miller W.H. Jr., Decker G.A., Wellington J.R. Comparison of the clinical efficacy of two commercial fatty acid supplements (EfaVet and DVM Derm Caps), evening primrose oil, and cold water marine fish oil in the management of allergic pruritus in dogs: a double-blinded study. Cornell Vet. 1992 Jul;82(3):319-29.
- Dawn B. Logas, Gail A. Kunkle. Double‐blinded Study Examining the Effects of Evening Primrose Oil on Feline Pruritic Dermatitis. Vet Dermatol. 2008 Mar; 4(4):181-184.
- Park H.J., Park J.S., Hayek M.G., Reinhart G.A., Chew B.P. Dietary fish oil and flaxseed oil suppress inflammation and immunity in cats. Vet Immunol Immunopathol. 2011 Jun 15;141(3-4):301-6.
- Scott D.W., Miller W.H. The combination of antihistamine (chlorpheniramine) and an omega-3/omega-6 fatty acid-containing product for the management of pruritic cats: results of an open clinical trial. N Z Vet J. 1995 Feb;43(1):29-31.
- Gonzales A.J., Bowman J.W., Fici G.J., Zhang M., Mann D.V., Mitton-Fry M Oclacitinib (APOQUEL(®)) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. J Vet Pharmacol Ther. 2014 Aug; 37(4):317-24.
- Santoro G.Therapies in Canine Atopic Dermatitis: An Update. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2019 Jan; 49(1):9-26.
- Christian Ortalda, Chiara Noli, Silvia Colombo and Stefano Borio. Oclacitinib in feline nonflea-, nonfood-induced hypersensitivity dermatitis: results of a small prospective pilot study of client-owned cats. Vet Dermatol 2015; 26: 235–e52.
- Noli C, Matricoti I, Schievano C. A double-blinded, randomized, methylprednisolone-controlled study on the efficacy of oclacitinib in the management of pruritus in cats with nonflea nonfood-induced hypersensitivity dermatitis.Vet Dermatol. 2019 Apr;30(2):110-e30.
- A.K. Burrows, M.K. Siak. Immune‐modulating drugs in cats: new perspectives and old favourites. Advances in Veterinary Dermatology, Volume 8 (Materials of 8th World Congress of veterinary dermatology, 2016).
- Little P.R., King V.L., Davis K.R., Cosgrove S.B., Stegemann M.R. A blinded, randomized clinical trial comparing the efficacy and safety of oclacitinib and ciclosporin for the control of atopic dermatitis in client-owned dogs. Vet Dermatol. 2015 Feb;26(1):23-30, e7-8.
- Cosgrove S.B., Cleaver D.M., King V.L., Gilmer A.R., Daniels A.E., Wren J.A., Stegemann M.R. Long-term compassionate use of oclacitinib in dogs with atopic and allergic skin disease: safety, efficacy and quality of life. Vet Dermatol. 2015 Jun;26(3):171-9, e35.
- Andrew C. Simpson, Jennifer R. Schissler, Rod A.W. Rosychuk and A Russell Moore. The frequency of urinary tract infection and subclinical bacteriuria in dogs with allergic dermatitis treated with oclacitinib: a prospective study. Vet Dermatol 2017; 28: 485–e113.
- Peterson A.L., Torres S.M., Rendahl A., Koch S.N. Frequency of urinary tract infection in dogs with inflammatory skin disorders treated with ciclosporin alone or in combination with glucocorticoid therapy: a retrospective study. Vet Dermatol. 2012 Jun; 23(3):201-e43.
- Torres S.M., Diaz S.F., Nogueira S.A., Jessen C., Polzin D.J., Gilbert S.M., Horne K.L. Frequency of urinary tract infection among dogs with pruritic disorders receiving long-term glucocorticoid treatment. J Am Vet Med Assoc. 2005 Jul 15; 227(2):239-43.
vetpeterburg