Автор: Руппель В. В., к.в.н., ветеринарный врач-дерматолог; техническая поддержка – Екатерина Виноградова, ветеринарный врач.
Зуд: механизмы формирования
Определение термина «зуд», принятое в ветеринарной медицине, – неприятное ощущение, которое вызывает желание чесаться и является частым симптомом при многих дерматологических проблемах. Ранее бытовало представление о том, что зуд и боль (как ощущения) близки друг другу, поскольку предполагалось, что для их формирования нужны одни и те же факторы, механизмы и пути их развития1-3. Впоследствии же были выявлены определенные различия.
Метод позитронно-эмиссионной томографии головного мозга помог установить, что восприятие ощущения боли обрабатывается в первичной и вторичной соматосенсорной коре, восприятие такого ощущения, как зуд, обрабатывается в префронтальной коре, премоторных зонах, первичной соматосенсорной коре и передней поясной коре головного мозга человека 4-8
Исследования, проводимые ранее и направленные на изучение механизмов развития зуда, были в большей степени акцентированы на гистаминовых путях его формирования9 12 13. Однако дальнейшее детальное изучение этого вопроса позволило найти иные механизмы, формирующие зуд10. К ним, по-видимому, относится гастрин-рилизинг пептид11, а также калликреины, протеазы, лейкотриены, простагландины и прочие воспалительные медиаторы, выделяемые тучными клетками. Эти медиаторы могут активировать нервные волокна и сенсибилизировать их, а повышенные уровни нейротрофинов (например, фактора роста нервов) приводят к разрастанию эпидермальных нервных волокон, что, в свою очередь, также влияет на развитие и усиление зуда. Так, например, считается, что у людей повышенное количество в сыворотке крови такого маркера, как нейротрофин, коррелирует с тяжестью атопического дерматита14. Необходимо отметить, что и кератиноциты, и тучные клетки также являются важными источниками фактора роста нервов. Большую роль отводят и субстанции P – данный пептид14, секретируемый нервными клетками, а также макрофагами, эозинофилами, лимфоцитами и дендритными клетками, принимает участие в развитии воспаления, боли и зуда15.
В гуманной медицине есть данные о том, что выработка интерлейкина-2 (IL-2) важна для развития зуда при некоторых нозологических состояниях16. Но в последнее время все большее значение отводится интерлейкину-31 (IL-31), являющемуся ключевым медиатором в развитии зуда у собак. Он образуется преимущественно Th2-лимфоцитами (Т-хелперами 2-го типа). Эти Т-клетки принимают участие в патогенезе атопического дерматита. В одной из научных публикаций были представлены результаты эксперимента, в котором лабораторным мышам вводили антитела к IL-31, после чего было установлено, что зуд (в модели атопического дерматита) был купирован17.
На сегодняшний день известен довольно большой ряд медиаторов зуда18 (то есть в процессе развития зуда участвует множество молекулярных факторов).
Принято считать, что зуд является результатом стимуляции немиелинизированных нервных волокон, расположенных в поверхностных слоях дермы, на уровне дермо-эпидермальной границы и в пределах эпидермиса. Клетки кожи выделяют множество различных молекул (биохимических факторов), которые вызывают зуд посредством стимуляции этих нервных волокон.
Уже известны специфические нервные пути, расположенные в периферической нервной системе и в спинном мозге, которые несут ответственность за передачу такого ощущения, как зуд (рис. 1. Воспаление приводит к высвобождению медиаторов зуда, таких как цитокины, хемокины и нейропептиды, стимулирующих рецепторы, находящиеся на зудоспецифичных чувствительных нейронах, которые, в свою очередь, передают сигналы через спинной мозг в области головного мозга, ответственные за развитие ощущения зуда).
Чаще всего врач сталкивается с зудом, спровоцированным гиперчувствительностью к различным аллергенам (блохи, насекомые, воздушные аллергены и прочие). В частности, патогенез развития зуда при атопическом дерматите у собак состоит из 3 этапов:
-
сенсибилизация к аллергену и примирование иммунной системы (то есть запоминание этого аллергена иммунной системой для того, чтобы впоследствии при необходимости «побороться» с ним);
-
гиперчувствительность, возникающая в результате повторных контактов с аллергеном, и развитие биологических процессов, приводящих к возникновению зуда и воспаления;
-
прогрессия при дальнейшей хронической стимуляции (развитие клинических признаков при повторных контактах с аллергеном).
Сенсибилизация
Аллерген проникает в кожу, где захватывается клетками Лангерганса (антигенпрезентирующие клетки, АПК(APC)), фагоцитируется, подвергается процессингу (переработке, расщеплению), а затем выставляется над поверхностью АПК. После этого АПК мигрируют к расположенному поблизости лимфоузлу для того, чтобы представить (презентировать) этот аллерген наивным Т-лимфоцитам. Презентация аллергена завершается выработкой интерлейкинов, таких как IL-4 и IL-13. Последние стимулируют В-лимфоциты, которые, в свою очередь, преобразуются в плазматические клетки, способные к секреции аллергенспецифических иммуноглобулинов класса Е (IgE-антител). Активированные Th2-лимфоциты поступают в систему кровообращения и мигрируют в кожу. Наряду с этим, аллергенспецифические IgE также поступают в кровоток и после проникновения в ткани кожи (и иные ткани), связываются с поверхностью тучных клеток, базофилов, а также с поверхностью клеток Лангерганса. С этого момента собака имеет сенсибилизацию к аллергену, а ее иммунная система ожидает очередного столкновения с аллергеном для того, чтобы отреагировать на его присутствие (то есть иммунная система примирована – «запомнила» аллерген).
Гиперчувствительность
Аллерген при повторном контакте связывается уже на поверхности клеток Лангерганса аллерген-специфическими IgE и презентируется Th2-лимфоцитами, находящимися в коже. Th2-лимфоциты активируются для продукции большего числа цитокинов, таких как IL-4, IL-13, IL-31. Последний связывается с рецепторами специализированных (зуд-селективных) нейронов, расположенных в коже. Передача нервного импульса в головной мозг происходит через спинномозговой ганглий. Именно в тот момент, когда сигнал проникает в центральную нервную систему, собака начинает испытывать зуд. Помимо этого, аллергены связываются с аллерген-специфическими IgE, находящимися на поверхности тучных клеток, что приводит к их дегрануляции и высвобождению медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, субстанция P и многие другие цитокины). Кожа вследствие развития воспаления становится покрасневшей, отечной и имеет локальное повышение температуры.
Прогрессия
Антиген (аллерген) поступает в кожу, запускает каскадные иммунные реакции и синтез цитокинов и медиаторов воспаления и зуда все в большем количестве. Передача нервных импульсов в головной мозг провоцирует у собак сильнейший зуд и дальнейшее самотравмирование кожи. Экскориации приводят к возникновению вторичной инфекции кожи за счет присутствующих на ней комменсальных бактерий и дрожжевых грибов (рис. 2). Данная ситуация вряд ли может разрешиться спонтанно при условии использования лечебных мер от случая к случаю (например, применения глюкокортикоидов или антибактериальных препаратов и прочих средств).
Зуд является довольно изнурительным симптомом как для животных, так и для их владельцев, поэтому снятие зуда является важной частью врачебного подхода к пациенту, страдающему атопическим дерматитом или другими аллергическими состояниями, сопровождающимися зудом.
Сегодня в арсенале практикующего врача есть препарат «Апоквел» (оклацитиниб).
Каковы механизмы действия данного препарата? Существуют ли побочные эффекты на фоне его применения? Каковы дальнейшие перспективы его использования? Ответы на эти вопросы представляются важными для врачебного понимания.
Апоквел как препарат первого выбора для снятия зуда
Значение IL-31 и других цитокинов, роль ферментов JAK и активации STAT-белков в процессах развития зуда и воспаления
В последнее время ключевая роль в патогенезе развития зуда отводится цитокинам, в частности интерлейкину-31 (IL-31)19. Цитокины – это сигнальные белковые молекулы, которые выбрасываются в межклеточное пространство лимфоцитами и кератиноцитами для межклеточных взаимодействий. В коже цитокины регулируют такие острые и хронические процессы, как стимуляция нейронов зуда и воспаления. IL-31 – один из основных цитокинов, ответственных за зуд у собак. Другими интерлейкинами, участвующими в развитии механизмов зуда, являются IL-2 и IL-620 21.
После связывания цитокина с рецептором клеточной мембраны происходит активация специфических внутриклеточных путей, одним из которых является так называемый JAK-путь. Эти белки были открыты в конце 1980-х годов австралийским химиком. На сегодняшний день известно 4 типа таких ферментов: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
JAK-ферменты сцеплены с внутриклеточными областями цитокиновых рецепторов в различных тканях, в коже, периферической и центральной нервной системах. Из них наиболее значимым с точки зрения дальнейшего развития аллергии, зуда и провоспалительных процессов, опосредованных IL-2, IL-4, IL-13 и IL-31, является JAK1. Цитокиновые рецепторы состоят из пары JAK-рецепторов, расположенных на мембране клетки. Каждая пара JAK-рецепторов соответствует одному из четырех ферментов.
После связывания цитокина со специфическим рецептором клетки (внеклеточной частью рецептора) происходит активация JAK-фермента (который расположен на внутриклеточной части рецептора). JAK-фермент активирует внутриклеточный белок (так называемый STAT-белок (англ. Signal Transducer and Activator of Transcription). Активация STAT-белков инициирует каскад иммунологических процессов. К ним относят продукцию IgE, пролиферацию лимфоцитов, дополнительную продукцию цитокинов (выработка которых продолжает стимуляцию зуда), увеличение количества экспрессированных над клеточной поверхностью рецепторов к цитокинам, продукцию хемокинов, привлекающих дополнительные клетки в кожу, что приводит к ее утолщению.
Апоквел как ингибитор янус-киназ
Идея предотвращения передачи сигналов в клетку, после которой развивается каскад иммунных реакций, приводящий к зуду, и послужила толчком к поиску нового решения. В результате реализации этой идеи был разработан препарат «Апоквел» (оклацитиниб), произведенный компанией «Зоэтис» (Zoetis), который является ингибитором янус-киназ с высокой активностью, направленной на ингибирование JAK1. Воспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-13 и IL-31, действуют путем их связывания со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности таких клеток, как В-лимфоциты и кожные нейроны. После такого связывания происходит передача сигнала, которая опосредуется JAK-STAT-путем. Эти цитокины в основном используют JAK1 для запуска данного процесса (рис. 3).
Перспективы применения апоквела в практике врача
Апоквел (оклацитиниб) применяют в ветеринарной медицине для купирования зуда (рис. 4). Препарат сертифицирован для собак старше 1 года, однако есть опыт применения врачами оклацитиниба для лечения кошек. Апоквел показан для использования при аллергических состояниях, сопровождающихся зудом (атопический дерматит, блошиная аллергия, пищевая аллергия, контактный дерматит и др.). Препарат применяют, согласно рекомендациям производителя, в дозе 0,4–0,6 мг/кг два раза в день в течение 14 дней. Далее в такой же расчетной дозе апоквел дают 1 раз в день, если есть необходимость проведения долгосрочной терапии.
Ряд довольно убедительных исследований указывает на высокую эффективность препарата, и скорость купирования зуда при его использовании была сравнима с глюкокортикостероидами (ГКС), безусловно, без побочных эффектов, им присущих. Было установлено также, что препарат «Апоквел» не влияет на показания кожных и сывороточных тестов, он очень хорош и безопасен для контроля зуда у собак с аллергическими дерматитами22-30.
Элиминация препарата осуществляется в основном почечной и гепатобилиарной системами. Оклацитиниб не оказывает влияния на цитохром Р-450, что предполагает возможность одновременного использования азолов и апоквела (в практике ведения пациентов с атопическим дерматитом могут использоваться системные противогрибковые средства при условии, что зуд усиливается дрожжевыми грибами).
В исследованиях указывалось на то, что среди редких побочных эффектов наблюдались рвота и диарея. Также среди прочих, весьма редко встречающихся побочных эффектов регистрировались сонливость, анорексия, дерматиты и отиты31. Производитель препарата указывает на то, что прием апоквела потенциально может привести к развитию таких осложнений, как демодекоз и пиодермия. Однако на этот счет существуют противоречивые данные: так, по результатам одного из исследований, в одной из обследуемых групп собакам старше 1 года давали апоквел в дозе 0,6 мг/кг. В другой группе эта доза была выше в 3 раза. В третьей группе она превышала дозу 0,6 мг/кг в 5 раз. Препарат давали вначале дважды в день в течение шести недель, затем – один раз в день в течение 20 недель. Ни у одной собаки демодекоз не развивался32.
Из личного опыта применения препарата (с 2015 года) хотел бы отметить, что выборка среди моих пациентов, которым я назначал препарат, составляет не менее нескольких сотен собак. Среди всех этих пациентов не было иных случаев побочных эффектов, кроме двух случаев демодекоза, одного случая пиодермии и лишь нескольких случаев преходящей рвоты или диареи.
Для лечения кошек этот препарат не сертифицирован, однако есть некоторые пилотные исследования и публикации, посвященные отдельным клиническим случаям, в которых указывают на эффективность этого препарата при астме, зуде и идиопатическом язвенном дерматозе у кошек33-35. Основываясь на личном опыте использования препарата «Апоквел» для лечения как собак, так и кошек, могу утверждать, что препарат в целом хорош.
У собак в большинстве случаев применение препарата приводило к быстрому купированию зуда. Наряду с этим следует указать на то, что при долгосрочной терапии далеко не каждому пациенту можно снизить дозу и перевести его на однократный прием апоквела каждые 24 часа. Но для того, чтобы удерживать зуд под контролем, иногда приходится давать препарат каждые 12 часов.
При лечении апоквелом атопического дерматита у собак важно использовать комплексную терапию, контролируя вторичные инфекции кожи и блошиный дерматит. В противном случае зуд может сохраняться.
При блошиной аллергии, контактном дерматите и в других ситуациях, когда я сталкиваюсь с зудом у собак, практически всегда использую препарат «Апоквел», позволяющий быстро купировать зуд без применения глюкокортикоидов, что особенно ценно.
Ссылаясь на свой опыт, могу утверждать, что препарат эффективен в большинстве клинических случаев. Однако следует отметить, что в моей практике возникали такие достаточно редкие ситуации, когда зуд у пациентов среди собак совершенно не купировался. В подобных случаях понадобится поиск иных возможностей для снятия зуда, поскольку применение апоквела, увы, не всегда может дать ожидаемый результат. Чаще всего при наличии зуда я назначаю апоквел своим пациентам как краткосрочно, так и с целью длительной терапии.
Препарат «Апоквел» не является гормональным, поэтому его использование позволяет избегать применения опасных глюкокортикостероидов. Таким образом, снятие зуда у пациентов при любых ситуациях (не только при аллергиях) сегодня является безопасным делом благодаря препарату нового поколения от компании «Зоэтис» (Zoetis).
Литературные источники:
-
Gnirs K, Prelaud P. Cutaneous manifestations of neurological diseases: review of neuro- pathophysiology and diseases causing pruritus. Vet Dermatol 16:137–146, 2005.
-
Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, et al. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci. 2006 Jul, 535–547.
-
Patel KN, Dong X: An itch to be scratched. Neuron 2010 Nov 4; 68(3):334–339.
-
Vogt BA. Pain and emotion interactions in subregions of the cingulate gyrus. Nat Rev Neurosci. 2005 Jul; 6(7): 533– 544.
-
Kwan CL, Crawley AP, Mikulis DJ, Davis KD. An fMRI study of the anterior cingulate cortex and surrounding medial wall activations evoked by noxious cutaneous heat and cold stimuli. Pain. 2000; 85(3):359– 374.
-
Moulton EA, Keaser ML, Gullapalli RP, Greenspan JD. Regional intensive and temporal patterns of functional MRI activation distinguishing noxious and innocuous contact heat. J Neurophysiol. 2005; 93: 2183–2193.
-
Darsow U, Drzezga A, Frisch M, Munz F, Weilke F, Bartenstein P, et al. Processing of histamine-induced itch in the human cerebral cortex: a correlation analysis with dermal reactions. J Invest Dermatol. 2000; 115: 1029–1033.
-
Drzezga A, Darsow U, Treede R, Siebner H, Frisch M, Munz F, et al. Central activation by histamine-induced itch: analogies to pain processing: a correlational analysis of O-15 H(2)O positron emission tomography studies. Pain. 2001; 92: 295–305.
-
Andrew D, Craig AD. Spinothalamic lamina 1 neurons selectively sensitive to histamine: a central neural pathway for itch. Nat Neurosci. 2001; 4:72–77.
-
Ikoma A. Analysis of the mechanism for the development of allergic skin inflammation and the application for is treatment: mechanisms and management of itch in atopic dermatitis. J Pharmacol Sci. 2009; 110:265–269.
-
Sun YG, Chen ZF. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. 2007; 448:700–703.
-
Garibyan L, Rheingold CG, Lerner EA. Understanding the pathophysiology of itch. Dermatol Ther. 2013 Mar-Apr; 26(2):84-91. doi: 10.1111/dth.12025.
-
Bell JK, McQueen DS, Rees JL. Involvement of histamine H4 and H1 receptors in scratching induced by histamine receptor agonists in Balb C mice. Br J Pharmacol. 2004 May; 142(2):374-80. Epub 2004 Apr 5.
-
Ewa Teresiak-Mikołajczak, Magdalena Czarnecka-Operacz, Dorota Jenerowicz, Wojciech Silny.
-
Neurogenic markers of the inflammatory process in atopic dermatitis: relation to the severity and pruritus. Postepy Dermatol Alergol. 2013 Oct; 30(5): 286–292.
-
O'Connor TM, O'Connell J, O'Brien DI, Goode T, Bredin CP, Shanahan F. The role of substance P in inflammatory disease. J. Cell Physiol. 2004 Nov; 201(2):167-80.
-
Fallahzadeh MK, Roozbeh J, Geramizadeh B, Namazi MR. Interleukin-2 serum levels are elevated in patients with uremic pruritus: a novel finding with practical implications. Nephrol Dial Transplant. 2011 Oct; 26 (10):3338-44. doi:10.1093/ndt/gfr053. Epub 2011 Mar 3.
-
Grimstad O, Sawanobori Y, Vestergaard C, Bilsborough J, Olsen UB, Matsushima K. Anti-interleukin-31- antibodies ameliorate scratching behaviour in NC/Nga mice: a model of atopic dermatitis. Jan;18(1):35-43. doi: 10.1111/j.1600-0625.2008.00766.x. Epub 2008 Oct 24.
-
Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7th Edition. P.37.
-
Gonzales AJ, Humphrey WR, Messamore JE, Fleck TJ, Fici GJ, Shelly JA, Teel JF, Bammert GF, Dunham SA, Fuller TE, McCall RB. Interleukin-31: its role in canine pruritus and naturally occurring canine atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2013 Feb;24 (1):48-53. e11-2. doi: 10.1111/j.1365-3164.2012.01098.x.
-
Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. 2012.
-
Sigal LH. Basic science for the clinician 41: tails of cytokine receptor activation and control: JAKs, STATs, PIASs, and SOCSs. J Clin Rheumatol. 2006 Dec; 12(6):315-19.
-
Gonzales AJ. Determination of anti-pruritic efficacy of two compounds following a one-time oral administration in dogs exhibiting pruritus associated with flea allergic dermatitis. Zoetis Study 7061W-60-08-843. 17 January 2012.
-
Fleck T, Humphrey W, Coscarelli E, Galvan B, Aleo M, Gonzales A, Shelly J, Mahabir S, McCall R. Comparison of the Janus kinase (JAK) inhibitor, oclacitinib, and prednisolone in canine models of pruritus (abstract). Vet Dermatol. 2012 Jul; 23(Suppl.–1):38.
-
Zoetis Study 7D62W-62-10-A27, data on file.
-
Zoetis Study 77D51R-60-11-B64, data on file.
-
Fleck T, et al. Comparison of the onset and anti-pruritic activity of the JAK inhibitor oclacitinib to prednisolone and dexamethasone in an IL-31 canine model of pruritus. NAVDF 2013.
-
Zoetis Study A160R-US-12-057, data on file.
-
Fuller BL, Greenwood K. Minimal efficacious dose of JAK3 immune suppressive compound PF-3394197 in flea allergic dogs (FAD). Zoetis Study 7061W-60-06-577. 13 March 2012.
-
Zoetis Study 7D61W-60-11-B23, data on file.
-
Aleo MM, Galvan EA, Fleck TJ, Humphrey WR, Coscarelli EM, Mahabir SP, McCall RB, Gonzales A. Effects of oclacitinib and prednisolone on skin test sensitivity. Vet Dermatol. 2013 Jun; 24(3):297.
-
Cosgrove SB, Wren JA, Cleaver DM, Martin DD, Walsh KF, Harfst JA, Follis SL, King VL, Boucher JF, Stegemann MR. Efficacy and safety of oclacitinib for the control of pruritus and associated skin lesions in dogs with canine allergic dermatitis. Vet Dermatol. 2013;24:479-e114.
-
Apoquel package insert, Zoetis, February, 2013.
-
Chang CH, Dodam JR, Cohn LA, et al. An experimental Janus kinase (JAK) inhibitor suppresses eosinophilic airway inflammation in feline asthma, in Proceedings. American College of Veterinary Internal Medicine Forum, 2013.
-
Loft K, Simon B. Feline idiopathic ulcerative dermatosis treated successfully with oclacitinib, in Proceedings. North American Veterinary Dermatology Forum, Nashville, Tennessee, 2015.
-
Fleck T, Aleo M, Galvan B, et al. Oclacitinib reduces itch in a novel IL-31 induced pruritus model in the cat (abst). VetPharmTherapeutics 2013.