Реферат
В работе приводятся результаты клинико-экспериментального исследования определения клинической эффективности препарата «Кормедан» (действующее вещество пимобендан). Препарат производится в инъекционной форме. Проспективное исследование проводилось на базе ветеринарной клиники СЛОЖНОГО СЛУЧАЯ (г. Санкт-Петербург). Общая выборка составила 19 клинически здоровых собак.Основным методом оценки эффективности препарата было эхокардиографическое исследование с акцентом на оценку систолической функции. Эхокардиография проводилась до введения препарата, а также через 15 минут и через 1 час после его введения. По результатам статистической обработки было выявлено статистически значимое увеличение систолической функции левого желудочка после внутривенного введения препарата «Кормедан» («ФармБаланс»).
Введение
Пимобендан – один из наиболее распространенных кардиотропных препаратов, применяемых в ветеринарной медицине. Он относится к группе инодилататоров и обладает двойным механизмом действия, включающим повышение чувствительности сократительных белков миокарда к ионам кальция, а также ингибирование фосфодиэстеразы III. В результате этого усиливается сократительная функция миокарда и одновременно происходит вазодилатация, приводящая к снижению периферического сосудистого сопротивления1,5.Наиболее часто пимобендан применяется в пероральной форме. Однако в клинической практике также доступна внутривенная форма препарата, позволяющая обеспечить быстрое достижение терапевтической концентрации и оперативное воздействие на гемодинамические параметры. Несмотря на широкое использование пимобендана, данные о его непосредственном влиянии на показатели сердечной функции после внутривенного введения остаются ограниченными2,3.
Эхокардиография является основным неинвазивным методом оценки структуры и функции сердца у собак. Данный метод позволяет количественно оценивать сократительную функцию миокарда, размеры камер сердца и параметры внутрисердечной гемодинамики. Изменения эхокардиографических показателей могут отражать влияние фармакологических препаратов на сердечную функцию и использоваться для объективной оценки их кардиодинамических эффектов4.
Изучение влияния пимобендана на эхокардиографические параметры у клинически здоровых животных позволяет оценить его непосредственные фармакодинамические эффекты на миокард и гемодинамику без влияния патологических изменений сердечно-сосудистой системы. Такой подход обеспечивает понимание механизма действия препарата и его влияния на показатели сократительной функции сердца4.
Цель исследования – оценка влияния внутривенного введения пимобендана на эхокардиографические показатели систолической функции сердца у клинически здоровых собак.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
- Провести оценку сократимости камер сердца с помощью эхокардиографии до введения препарата.
- Оценить сократимость камер сердца с помощью эхокардиографии через 15 минут после введения препарата.
- Оценить сократимость камер сердца с помощью эхокардиографии через 1 час после введения препарата.
- Статистически проанализировать эффективность действия препарата.
Материалы и методы
Проспективное исследование проводилось на базе ветеринарной клиники СЛОЖНОГО СЛУЧАЯ. Общая выборка собак составила 19 животных. Средний возраст животных составил 56,16 ± 6,40 месяцев (от 20 до 104 месяцев), средний вес – 14,00 ± 2,29 кг (от 3 до 40 кг).Перед включением в исследование каждому животному проводилось полное клиническое обследование, включавшее оценку общего состояния, осмотр слизистых оболочек, пальпацию периферических лимфатических узлов, определение частоты сердечных сокращений (ЧСС), оценку качества пульса на бедренной артерии и аускультацию сердца и легких. По результатам первичного клинического обследования ни у одного из животных не было выявлено признаков системных заболеваний и кардиореспираторной патологии. После клинического осмотра всем животным выполнялось эхокардиографическое исследование на ультразвуковом аппарате Philips Epiq Elite с использованием фазированных датчиков S12-8 и S9-2, подбираемых индивидуально в зависимости от размеров животного и качества визуализации структур сердца.
Первоначально эхокардиографическое исследование проводилось с целью исключения врожденных и приобретенных заболеваний сердца. Оценивались морфология клапанного аппарата, размеры камер сердца, толщина стенок миокарда и наличие структурных аномалий. В исследование включались только животные без эхокардиографических признаков сердечной патологии.
В качестве исследуемого препарата использовали внутривенную форму пимобендана («Кормедан»). Препарат вводился однократно внутривенно в стандартной терапевтической дозе (0,15 мг/кг). Все эхокардиографические исследования выполнялись одним оператором – ветеринарным кардиологом, обладающим опытом проведения эхокардиографии мелких домашних животных. После подтверждения отсутствия заболеваний сердца у животных проводилась регистрация стандартных эхокардиографических проекций с сохранением кинопетель и статических изображений для последующего анализа.
Каждому животному было выполнено по три эхокардиографических исследования: до введения препарата «Кормедан», через 15 минут и через 1 час после введения препарата.
С целью уменьшения вероятности операторской предвзятости оценка сократительной функции миокарда осуществлялась методом «ослепления». Анализ сохраненных эхокардиографических изображений выполнялся другим ветеринарным кардиологом в отдельный день. При выполнении измерений специалист не располагал информацией о времени проведения исследования относительно введения препарата. Оценивались основные эхокардиографические показатели систолической функции: фракция укорочения в М-режиме, измеренная по методу Тейхольца (Teicholz) в двух проекциях (парастернальной короткой двухкамерной на уровне папиллярных мышц и правой парастернальной длинной четырехкамерной); фракция выброса в В-режиме, измеренная по методу Симпсона (Simpson) в трех проекциях (правой парастернальной четырехкамерной длинной, двух- и четырехкамерной левых апикальных); тканевая доплерография левого и правого желудочков; показатели Strain левого и правого желудочков; TAPSE (оценка продольной сократимости правого желудочка, измеряемая в М-режиме) и FAC (изменение площади правого желудочка, которое оценивается в В-режиме).
Статистический анализ
Все цифровые показатели были зафиксированы и подвергнуты статистическому анализу с помощью программы Prism 10.Для всех количественных переменных рассчитывались показатели описательной статистики: среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD). Нормальность распределения данных оценивали с использованием теста Шапиро – Уилка.
Для оценки изменений эхокардиографических показателей в разные временные точки (до введения препарата, через 15 минут и через 1 час после введения препарата) применяли дисперсионный анализ для повторных измерений (Repeated Measures ANOVA) при нормальном распределении данных.
Уровень статистической значимости принимался равным P < 0,05.
Результаты статистического анализа использовались для оценки изменений показателей систолической функции сердца после внутривенного введения пимобендана.
Результаты исследований и их обсуждение
Были получены результаты эхокардиографического исследования до введения препарата «Кормедан», а также через 15 минут и через 1 час после его введения. У каждого животного были оценены 17 показателей систолической функции, также схожие показатели сравнивались как отдельно, так и в объединенных группах.После внутривенного введения пимобендана наблюдалось увеличение показателей фракции укорочения левого желудочка.
Фракция укорочения, измеренная в правой парастернальной короткой оси, увеличилась с 41,12 ± 11,82% (медиана 38,5%) до 42,90 ± 11,38% (медиана 43,3%) через 15 минут и достигла 49,16 ± 10,37% (медиана 49,2%) через 1 час после введения препарата (P = 0,09) (рис. 1, табл. 1).
При измерении фракции укорочения в правой парастернальной длинной оси также отмечалась положительная динамика показателя. Среднее значение увеличилось с 41,42 ± 11,80% (медиана 40,5%) до 45,28 ± 10,16% (медиана 47,9%) через 15 минут и до 48,14 ± 11,59% (медиана 47,0%) через 1 час (P = 0,13) (рис. 1, табл. 1).
При объединении всех измерений фракции укорочения общее среднее значение показателя увеличилось с 41,19 ± 1,97% (медиана 39,6%) до 44,14 ± 1,82% (медиана 44,8%) через 15 минут и до 49,13 ± 1,77% (медиана 49,2%) через 1 час после введения препарата, что являлось статистически значимым изменением данного показателя (P = 0,01) (рис. 1, табл. 1).
В правой парастернальной длинной оси (PLAX) фракция выброса увеличилась с 66,00 ± 11,37% (медиана 64,35%) до 74,11 ± 10,71% (медиана 75,10%) через 15 минут и достигла 77,98 ± 10,17% (медиана 82,30%) через 1 час, что являлось статистически значимым изменением данного показателя (Р = 0,008) (рис. 2, табл. 1).
В левой апикальной четырехкамерной проекции (A4C) существенных изменений показателя не отмечалось. Среднее значение фракции выброса составило 65,58 ± 10,89% (медиана 63,20%) до введения препарата, 63,18 ± 8,80% (медиана 62,40%) через 15 минут и 65,78 ± 11,07% (медиана 66,00%) через 1 час (Р = 0,71) (рис. 2, табл. 1).
В двухкамерной апикальной проекции (A2C) наблюдалась умеренная тенденция к увеличению показателя. Среднее значение составило 67,12 ± 9,94% (медиана 67,20%) до введения препарата, 66,64 ± 12,14% (медиана 63,25%) через 15 минут и 70,43 ± 10,45% (медиана 71,85%) через 1 час (Р = 0,58) (рис. 2, табл. 1).
При объединении всех измерений фракции выброса общее среднее значение увеличилось с 65,44 ± 1,32% (медиана 63,8%) до 67,02 ± 1,41% (медиана 65,6%) через 15 минут и до 70,28 ± 1,46% (медиана 69,7%) через 1 час после введения препарата, что являлось статистически значимым изменением данного показателя (Р = 0,05) (рис. 2, табл. 1).
Показатели тканевой доплерографии демонстрировали увеличение скоростей систолического движения миокарда после введения препарата.
Систолическая скорость движения медиального сегмента митрального кольца увеличилась с 11,53 ± 2,65 см/с (медиана 12,4 см/с) до 13,63 ± 2,86 см/с (медиана 13,8 см/с) через 15 минут и 13,91 ± 3,57 см/с (медиана 14,3 см/с) через 1 час, что являлось статистически значимым изменением данного показателя (Р = 0,04) (рис. 3, табл. 1).
Систолическая скорость латерального сегмента митрального кольца увеличилась с 11,94 ± 2,94 см/с (медиана 11,6 см/с) до 13,33 ± 2,97 см/с (медиана 13,8 см/с) через 15 минут и 13,89 ± 2,53 см/с (медиана 13,85 см/с) через 1 час (Р = 0,16) (рис. 3, табл. 1).
При объединении всех измерений тканевой доплерографии общее значение показателя увеличилось с 11,73 ± 0,47 см/с (медиана 11,85 см/с) до 13,34 ± 0,48 см/с (медиана 13,8 см/с) через 15 минут и 13,90 ± 0,52 см/с (медиана 14,0 см/с) через 1 час после введения препарата (Р = 0,006) (рис. 3, табл. 1).
Анализ деформации миокарда левого желудочка показал умеренные колебания показателей в различных апикальных проекциях.
В четырехкамерной апикальной проекции (A4C) среднее значение Strain составило 23,28 ± 4,36% (медиана 22,05%) до введения препарата, 22,81 ± 4,52% (медиана 23,70%) через 15 минут и 25,86 ± 5,53% (медиана 24,30%) через 1 час (Р = 0,28) (рис. 4, табл. 1).
В трехкамерной проекции (A3C) наблюдалось небольшое снижение показателя: 24,49 ± 4,70% (медиана 22,95%) до введения, 22,38 ± 6,20% (медиана 21,0%) через 15 минут и 22,53 ± 7,60% (медиана 19,9%) через 1 час (Р = 0,64) (рис. 4, табл. 1).
В двухкамерной проекции (A2C) среднее значение Strain составило 24,23 ± 7,07% (медиана 23,75%) до введения препарата, 23,87 ± 6,30% (медиана 24,30%) через 15 минут и 26,54 ± 9,09% (медиана 23,60%) через 1 час (Р = 0,39) (рис. 4, табл. 1).
Глобальный Strain левого желудочка составил 24,00 ± 3,30% (медиана 23,15%) до введения препарата, 22,97 ± 4,71% (медиана 22,40%) через 15 минут и 24,63 ± 5,52% (медиана 24,50%) через 1 час (Р = 0,46) (рис. 4, табл. 1).
При объединении всех измерений Strain левого желудочка общий показатель составил 24,00 ± 0,59% (медиана 23,0%) до введения препарата, 22,62 ± 0,62% (медиана 22,55%) через 15 минут и 24,40 ± 0,84% (медиана 23,55%) через 1 час (Р = 0,16) (рис. 4, табл. 1).
При оценке продольной сократимости правого желудочка по показателю TAPSE отмечалась тенденция к снижению значений. Среднее значение показателя составило 1,41 ± 0,41 см (медиана 1,50 см) до введения препарата, 1,32 ± 0,37 см (медиана 1,30 см) через 15 минут и 1,18 ± 0,35 см (медиана 1,10 см) через 1 час после введения препарата (Р = 0,25) (рис. 5, табл. 2).
Одновременно с этим при оценке изменения площади правого желудочка (FAC) наблюдалось увеличение показателя. Среднее значение FAC увеличилось с 52,35 ± 10,57% (медиана 52,75%) до 56,14 ± 11,98% (медиана 55,90%) через 15 минут после введения препарата и достигло 58,63 ± 10,72% (медиана 58,55%) через 1 час (Р = 0,45) (рис. 5, табл. 2).
Показатели тканевой доплерографии правого желудочка также продемонстрировали увеличение скоростей систолического движения миокарда. Систолическая скорость движения трикуспидального кольца (S’ ПЖ) увеличилась с 19,79 ± 6,03 см/с (медиана 18,40 см/с) до 22,18 ± 6,40 см/с (медиана 23,60 см/с) через 15 минут и 22,46 ± 6,24 см/с (медиана 22,15 см/с) через 1 час после введения препарата (Р = 0,45) (рис. 5, табл. 2).
Анализ деформации миокарда правого желудочка показал увеличение значений Strain после введения препарата. Глобальный Strain правого желудочка увеличился с 20,73 ± 6,73% (медиана 20,40%) до 24,12 ± 7,58% (медиана 24,40%) через 15 минут и 24,51 ± 9,70% (медиана 23,30%) через 1 час (Р = 0,10) (рис. 6, табл. 2).
Аналогичная тенденция наблюдалась при оценке Strain свободной стенки правого желудочка. Среднее значение показателя увеличилось с 23,33 ± 8,65% (медиана 24,60%) до 27,28 ± 8,99% (медиана 27,40%) через 15 минут и 27,67 ± 9,90% (медиана 25,90%) через 1 час после введения препарата (Р = 0,14) (рис. 6, табл. 2).
При объединении всех измерений Strain правого желудочка общий показатель составил 20,52 ± 1,45% (медиана 21,05%) до введения препарата, 26,48 ± 1,26% (медиана 25,15%) через 15 минут и 22,47 ± 1,58% (медиана 23,15%) через 1 час после введения препарата, что является статистически значимым изменением данного показателя (Р = 0,02) (рис. 6, табл. 2).
После введения пимобендана также наблюдалось увеличение скорости кровотока через клапан легочной артерии. Среднее значение скорости составило 108,69 ± 28,66 см/с (медиана 113,00 см/с) до введения препарата, 128,61 ± 31,94 см/с (медиана 127,00 см/с) через 15 минут и 142,16 ± 36,00 см/с (медиана 138,00 см/с) через 1 час после введения препарата (Р = 0,11) (рис. 6, табл. 2).
Обсуждение результатов
Целью настоящего исследования была оценка влияния внутривенного введения пимобендана на эхокардиографические показатели систолической функции сердца у клинически здоровых собак. Полученные результаты демонстрируют, что введение препарата «Кормедан» (действующее вещество пимобендан) сопровождается изменением ряда параметров, характеризующих сократительную функцию миокарда левого и правого желудочков.Одним из наиболее выраженных изменений после введения препарата стало увеличение показателей фракции укорочения и фракции выброса левого желудочка. Фракция укорочения продемонстрировала последовательное увеличение как в короткой, так и в длинной оси левого желудочка, причем наиболее выраженные изменения наблюдались через 1 час после введения препарата. Аналогичная тенденция отмечалась при оценке фракции выброса, особенно в правой парастернальной проекции.
Особый интерес представляют изменения показателей тканевой доплерографии. В настоящем исследовании отмечалось увеличение систолической скорости движения митрального кольца (S’) как в медиальном, так и в латеральном сегментах. Повышение данного показателя наблюдалось уже через 15 минут после введения препарата и сохранялось спустя 1 час. Тканевая доплерография считается одним из чувствительных методов оценки продольной сократимости миокарда, поэтому увеличение S’ может отражать ранний положительный инотропный эффект пимобендана. Аналогичные изменения были зафиксированы и при оценке S’ трикуспидального кольца, что указывает на влияние препарата не только на левый, но и на правый желудочек.
При анализе показателей деформации миокарда левого желудочка (Strain) значимых изменений выявлено не было. В различных апикальных проекциях наблюдались умеренные колебания значений Strain, однако они не носили последовательного характера.
Показатели, характеризующие функцию правого желудочка, продемонстрировали несколько разнонаправленные изменения. Значение FAC увеличилось после введения препарата, что может свидетельствовать об усилении глобальной сократительной функции правого желудочка. Кроме того, увеличение систолической скорости движения трикуспидального кольца и показателей Strain правого желудочка также показало неоднозначные результаты.
В то же время показатель TAPSE продемонстрировал тенденцию к снижению после введения препарата. Вероятно, эти изменения могут быть обусловлены небольшой выборкой пациентов и неоптимальной визуализацией правого желудочка.
Дополнительным подтверждением увеличения сердечного выброса после введения пимобендана может служить увеличение скорости кровотока через клапан легочной артерии. Повышение данного показателя наблюдалось уже через 15 минут после введения препарата и становилось более выраженным через 1 час, что может отражать увеличение ударного объема и усиление сократительной функции правого желудочка.
Таким образом, результаты настоящего исследования демонстрируют, что внутривенное введение препарата «Кормедан» (действующее вещество пимобендан) у клинически здоровых собак приводит к увеличению сократительной функции миокарда, что подтверждается рядом эхокардиографических показателей.
Наиболее чувствительными к действию препарата оказались показатели фракции укорочения и тканевой доплерографии. В то же время параметры Strain левого желудочка продемонстрировали минимальные изменения.
Ограничения исследования
Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации полученных результатов.Прежде всего относительно небольшое количество животных, включенных в исследование, может ограничивать статистическую мощность анализа. Несмотря на то что полученные данные демонстрируют определенные тенденции в изменении эхокардиографических показателей после введения пимобендана, увеличение размера выборки могло бы повысить точность оценки выявленных эффектов.
Вторым ограничением является проведение исследования исключительно на клинически здоровых собаках. В условиях отсутствия структурных или функциональных нарушений сердца компенсаторные механизмы миокарда изначально находятся в физиологическом диапазоне, что может ограничивать выраженность изменений эхокардиографических параметров после фармакологического воздействия. Соответственно, полученные результаты не могут напрямую экстраполироваться на пациентов с сердечной патологией, у которых гемодинамическая реакция на пимобендан может отличаться.
Дополнительным ограничением является относительно короткий период наблюдения после введения препарата. В данном исследовании оценка эхокардиографических параметров проводилась через 15 минут и через 1 час после внутривенного введения пимобендана. Более длительное наблюдение могло бы позволить оценить динамику гемодинамических изменений на более поздних этапах фармакологического действия препарата.
Кроме того, часть эхокардиографических измерений проводилась в различных проекциях, что могло приводить к вариабельности результатов, связанной с особенностями визуализации и геометрии сердца.
Наконец, в исследовании не проводилась инвазивная оценка гемодинамических параметров, таких как давление в камерах сердца или сердечный выброс, что ограничивает возможность прямого сопоставления эхокардиографических изменений с инвазивными показателями сократительной функции.
Несмотря на указанные ограничения, полученные данные позволяют продемонстрировать непосредственное положительное влияние внутривенного введения пимобендана на ряд эхокардиографических показателей систолической функции сердца у клинически здоровых собак и могут служить основой для дальнейших исследований в данной области.
Конфликт интересов
Исследование было проведено при финансовой поддержке фармацевтической компании «ФармБаланс», являющейся производителем препарата «Кормедан». Дизайн исследования, сбор данных, их анализ и интерпретация, а также подготовка рукописи осуществлялись авторами самостоятельно. Спонсор не оказывал влияния на обработку результатов и содержание публикации.
Список литературы:
- Boyle K. L., Leech E. A review of the pharmacology and clinical uses of pimobendan. // Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. – 2012. № 4 (22). C. 398–408.
- Enokizono M., Mandour A. S., Komeda S. et al. Hemodynamic effect of pimobendan following intramuscular and intravenous administration in healthy dogs: A pilot study // Frontiers in Veterinary Science. – 2022. – Vol. 9.
- Hori Y., Taira H., Nakajima Y. et al. Inotropic effects of a single intravenous recommended dose of pimobendan in healthy dogs // Journal of Veterinary Medical Science. – 2019. – Vol. 81, № 1. – P. 22–25.
- Jeong Y., Kim B., Kim S.-S. et al. Changes in echocardiographic indices and left ventricular Strain values by two-dimensional speckle-tracking echocardiography following pre-anesthetic oral pimobendan administration compared with intravenous pimobendan in dogs // Frontiers in Veterinary Science. – 2024. – Vol. 11.
- Pichayapaiboon P., Tantisuwat L., Boonpala P. et al. Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Injectable Pimobendan and Its Metabolite, O-Desmethyl-Pimobendan, in Healthy Dogs // Frontiers in Veterinary Science. – 2021. – Vol. 8.
vetpeterburg
Ветеринарный Петербург