Гистиоцитарные заболевания у собак и кошек II часть

Авторы: Игнатенко Н., к.в.н., резидент отделения онкологии клиники для мелких животных Мюнхенского университета имени Людвига и Максимилиана, Германия, консультант клиники «Зооветсервис», Киев, Украина.
Абраменко И. В., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии отдела клинической иммунологии, Национальный научный центр радиационной медицины, Киев, Украина.

Продолжение. Начало в № 1/2019

Заболевания, развивающиеся из ДК

Гистиоцитарная саркома (ГС). Впервые описана у бернских зенненхундов. Позднее установлено, что риск ее развития также повышен у собак среднего возраста крупных пород (ротвейлеры, золотистые ретриверы, прямошерстные ретриверы, лабрадоры-ретриверы)^24-32. Как показали Erich et al., в структуре онкологической патологии у бернских зенненхундов частота ГС достигает 65 %, а у прямошерстных ретриверов – 45 %30. По данным японских авторов, предрасположены к ГС и пемброкские валлийские корги^32-34. Согласно исследованиям ветеринарного центра университета Теннесси (США), частота гистиоцитарной саркомы составляет 0,41 % (103 случая среди 24896 животных, наблюдавшихся в центре в 2008–2014 гг.), а риск развития опухоли был повышен у прямошерстных ретриверов (R = 34; 95 % CI = 6,4–115), шарпеев (R = 16; 95 % CI = 4,1–44), бернских зенненхундов (R = 15; 95 % CI = 3–48), золотистых ретриверов (R = 3,9; 95 % CI = 2–7) и миниатюрных шнауцеров (R = 4,8; 95 % CI = 2,4–8,8)³⁵.
Первичные очаги могут встречаться в селезенке, лимфатических узлах, легких, костном мозге, коже и подкожной клетчатке, центральной нервной системе, а также в области суставов. Это обусловлено повсеместным (за некоторыми исключениями) присутствием ДК в норме. В связи с этим различают локализованную (подразделяющуюся на отдельные формы в зависимости от локализации очага поражения) и множественные формы заболевания. Однако такое разделение несколько условно, так как у 70–91 % животных с локализованными формами заболевания при тщательном обследовании на момент диагностики выявляются метастатические очаги^{25 36 37} (фото 9, 10).

Фото 9. Результаты УЗИ. Гистиоцитарная саркома селезенки у 6-летнего золотистого ретривера (фото Г. Мазуркевич).

Фото 10. Результаты УЗИ. Гистиоцитарная саркома селезенки у 6-летнего золотистого ретривера (фото Г. Мазуркевич).

Клинические признаки разнообразны и зависят от локализации очага и степени распространенности процесса: кашель, диспноэ (легочная форма), судороги, нарушение координации, парезы (гистиоцитарная саркома центральной нервной системы), хромота (артикулярная и периартикулярная формы), анорексия, потеря веса, угнетенность, вялость, нарушения функции печени (при системном характере процесса). Ротвейлеры и прямошерстные ретриверы предрасположены к развитию артикулярной/периартикулярной формы заболевания, пемброкские валлийские корги и ретриверы – к развитию ГС центральной нервной системы, миниатюрные шнауцеры и корги – к развитию ГС с первичной локализацией очага в легочной ткани^{25 26 34 36 37}(фото 11–13).

Фото 11. Рентгенография. ГС с первичной локализацией очага в легочной ткани у бернского зенненхунда.

Фото 12. Рентгенография. ГС с первичной локализацией очага в легочной ткани у бернского зенненхунда.

Фото 13. Рентгенография. ГС с первичной локализацией очага в легочной ткани у бернского зенненхунда.

При цитологическом исследовании аспиратов выявляются клетки среднего и крупного размера с обширной светлой, часто вакуолизированной цитоплазмой без зернистости и укрупненным ядром с одним или несколькими ядрышками. Клетки различаются по форме: округлые, овальные, полигональные, иногда вытянутой формы. Форма ядер также вариативна: округлые, дольчатые, с вдавлением, почкообразные. Анизоцитоз и анизокария выражены значительно. Типичным является присутствие гигантских многоядерных клеток с признаками атипии и фигур митозов (фото 14–16). Встречается фагоцитоз нейтрофилов опухолевыми клетками. Это позволяет установить диагноз «саркома», но для его подтверждения необходимо гистологическое исследование и желательно проведение иммунофенотипирования (наличие антигенов CD1a, CD11c/CD18, антигенов гистосовместимости II класса). Erich et al., используя иммуногистохимические методы окрашивания, ретроспективно проанализировали 894 случая злокачественных новообразований бернских зенненхундов и прямошерстных ретриверов, у которых подозревалось наличие заболевания гистиоцитарной природы³⁸. Первоначальный цитологический диагноз был изменен в 46,3 % случаев, а первоначальный гистологический диагноз – в 47,5 % случаев. В частности, первоначальный диагноз ГС при иммунофенотипировании был подтвержден в 87 % случаев, а предположительный диагноз «гистиоцитарная саркома» – в 75 % случаев. В других случаях первоначальные диагнозы «кожный реактивный гистиоцитоз» (34 % случаев), «синовиальная саркома» (60 % случаев) и «саркома, далее не классифицированная» (54 % случаев) были изменены на диагноз ГС.
Дифференциальный диагноз проводится с саркомами другого гистогенеза, в частности с синовиальной саркомой при поражении суставов, при легочной форме – с анапластической крупноклеточной карциномой.
Отличием от реактивного гистиоцитоза у собак, помимо морфологической картины, является отсутствие на клетках гистиоцитарных сарком экспрессии антигена CD4.

Фото 14. Гистиоцитарная саркома. Окраска по Паппенгейму. Х 900.

Фото 15. Гистиоцитарная саркома. Окраска по Паппенгейму. Х 900.

Фото 16. Гистиоцитарная саркома. Окраска по Паппенгейму. Х 900.

Лечение локализованных форм гистиоцитарных сарком преимущественно хирургическое. Однако необходимо провести стадирование процесса и убедиться в отсутствии метастатических очагов. С этой целью осуществляют забор крови для общего анализа и исследования биохимических показателей, проводят ультразвуковое исследование органов грудной клетки и брюшной полости. Современные методы диагностики, такие как компьютерная томография, показали высокую чувствительность в выявлении первичных и метастатических очагов гистиоцитарной саркомы, что подтверждено посмертным вскрытием пациентов и гистологическим и иммуногистохимическим исследованием патологических очагов. Низкая корреляция выявилась только в случаях с узловыми поражениями печени³⁹.
Диссеминированные формы гистиоцитарных сарком имеют плохой прогноз. Проводится химиотерапевтическое лечение, однако его эффективность в целом невелика. Одной из причин этого является высокая частота встречаемости у собак с ГС мутаций гена ТР⁵³, ассоциированных с химиорезистентностью. В исследовании Asada et al. такие мутации были найдены в 46 % случаев, причем наиболее частой была инсерция двух пар оснований в пятом экзоне гена, приводящая к образованию стоп-кодона и потере функционально активного белка (c.446_447insAT, p.Tyr150SerfsX8)⁴⁰.
Стандартизированные протоколы химиотерапии пока не разработаны. Наиболее часто применяют ломустин – алкилирующий агент из группы нитрозомочевины. В частности, Skorupski et al. описали монотерапию ломустином (60–90 мг/м2) у 56 собак с ГС, которая проводилась каждые 3–4 недели (8 введений)27. У 5 животных была достигнута полная ремиссия (на момент презентации работы живы трое из них, длительность выживаемости составила 105, 165 и 368 дней), у 21 – частичная ремиссия, у 10 наблюдалась стабилизация процесса и у 20 была выявлена прогрессия заболевания. Медиана выживаемости составила 172 дня у пациентов, ответивших на терапию, и 60 дней – у собак со стабилизацией и прогрессией процесса. Негативными факторами прогноза в данном исследовании были анемия (медиана выживаемости – 28 дней), тромбоцитопения (21 день), гипоальбуминемия (28 дней) и спленомегалия (58 дней).
В исследовании Takahashi et al., включавшем 73 животных с ГС, медиана выживаемости составила 12 дней (диапазон от 2 до 254 дней) у пациентов, не получавших терапию, и 80 дней (диапазон от 4 до 360 дней) у пациентов, получавших либо хирургическое лечение, либо химиотерапию, либо оба метода лечения. Негативными факторами, ассоциированными с низкой выживаемостью, также были анемия, тромбоцитопения, гипоальбуминемия и гипопротеинемия. Наиболее эффективным оказался ломустин (26 животных; общий ответ – 55 %, длительность ремиссии – 111 дней), менее эффективным –нимустин (12 животных; общая эффективность –50 %, длительность ответа – 48 дней), позитивная динамика не была достигнута при монотерапии доксорубицином и L-аспарагиназой³².
Marlowe et al. оценили результаты лечения легочной формы ГС с применением ломустина в виде монотерапии (13 животных) и в комбинации с хирургическим лечением⁴¹. В первой группе медиана безрецидивного периода составила 91 день, общая выживаемость – 131 день; во второй группе – 276 и 374 дня соответственно. Негативным фактором прогноза было наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Было предложено комбинированное лечение ломустином с доксорубицином по следующей схеме: 1-я неделя перорально ломустин в дозе 70 мг/м², 3-я неделя – внутривенное введение доксорубицина в дозе 30 мг/м² (1 мг/кг при весе животного менее 12 кг), всего 6 циклов.

Из пролеченных 17 животных частичная ремиссия была достигнута у пяти, полная – у двух пациентов. Медиана периода до прогрессии у животных, ответивших на терапию, составила 185 дней (59 дней у животных всей группы). Из побочных эффектов авторы отмечали развитие анемии и тромбоцитопении примерно у трети животных⁴².
В своей работе Mason et al. применяли эпирубицин в качестве «терапии спасения» (salvage therapy) при отсутствии ответа на лечение или в качестве терапии второй линии при рецидиве после первичного лечения ломустином. Позитивный ответ на терапию наблюдали у 29 % животных с медианой выживаемости 185 дней (27–500 дней)⁴³. Близкими были результаты применения дакарбазина в качестве препарата второй линии: из 17 животных с диссеминированной ГС частичная ремиссия была достигнута только у трех пациентов (17,6 %), медиана безрецидивного периода составила 70 дней (21 день в целом по группе)⁴⁴.
Возможно, эффективность химиотерапевтических препаратов можно будет повысить при включении в схему терапии бифосфонатов. Их способность усиливать противоопухолевые свойства доксорубицина и винкристина установлена в экспериментах in vitro на клеточных линиях ГС у собак⁴⁵. Действие бифосфонатов основано на их структурном сходстве с пирофосфатами, избирательном захвате макрофагами, образовании негидролизируемой формы АТФ, что приводит к митохондриальной дисфункции и индукции апоптоза.
Исследование молекулярно-генетических механизмов развития ГС у животных, несомненно, будет способствовать появлению новых, более эффективных методов терапии. При наличии ГС у собак установлена высокая частота делеций таких генов-супрессоров опухолевого роста, как CDKN2A/3 (кодирующего ингибитор циклин-зависимой киназы), ретинобластомы, TP5346. Все указанные нарушения приводят к дерегуляции клеточного цикла и повышению способности клеток к неконтролируемой пролиферации. Недавно была обнаружена высокая частота активирующих мутаций гена PTPN11 в клетках ГС у бернских зенненхундов (36,7 %) по сравнению с собаками других пород (8,7 %)⁴⁷. Ген PTPN11 кодирует тирозинфосфатазу SHP-2, принимающую участие во многих внутриклеточных путях передачи сигнала, усиливающих пролиферацию клеток и угнетающих индукцию апоптоза. В настоящее время разрабатываются блокаторы SHP-2⁴⁸. В исследованиях in vitro на клеточных линиях ГС у собак была доказана эффективность дазатиниба – низкомолекулярного блокатора нерецепторной тирозинкиназы SCR^{49 50}, однако клинические испытания препарата еще не проводились.

Особое место в структуре ГС занимает артикулярная/периартикулярная форма ввиду лучшего прогноза жизни животных. Поражаются чаще коленный и локтевой суставы, реже – тазобедренный сустав и суставы запястья (фото 17, 18). Впоследствии происходит метастазирование. В анамнезе у таких животных отмечали травмы суставов, синовиты. Риск развития ГС у этих пациентов был повышен почти в 5 раз, но в случае своевременного применения противовоспалительной терапии риск снижался⁵¹. Эти данные могут свидетельствовать о роли воспалительного процесса в индукции опухолевой трансформации клеток гистиоцитарного происхождения.

Фото 17. Периартикулярная гистиоцитарная саркома (фото И. Макариной. Впервые опубликовано в журнале «ВетФарма»).

Фото 18. Периартикулярная гистиоцитарная саркома (фото И. Макариной. Впервые опубликовано в журнале «ВетФарма»).

Klahn et al. проанализировали выживаемость 19 собак с артикулярной формой ГС. При диагностике метастазы в регионарные лимфатические узлы были отмечены у 7 животных, а у 6 имелись отдаленные метастазы в печень (2), легкие (2), почки (1) или селезенку (1). Хирургическое лечение было проведено 11 животным (10 – ампутация пораженной конечности; 1 – иссечение опухоли с последующей лучевой терапией). Адъювантную терапию применили 8 животным (7 – монотерапия ломустином, 1 – полихимиотерапия с применением винкристина, доксорубицина и циклофосфана). Медиана общей выживаемости составила 980 дней (83–980) для животных с отсутствием метастатического процесса и 253 дня (48–441) для животных с наличием метастазов. В целом выживаемость была выше при артикулярной форме ГС (391 день) по сравнению с животными, имеющими другие формы ГС и пролеченными в той же клинике аналогичными методами (128 дней)⁵². Кроме того, в исследовании показано, что применение кортикостероидов существенно снижало длительность безрецидивного периода и повышало риск прогрессии заболевания и смерти животного (медиана длительности безрецидивного периода составила 64 и 244 дня соответственно). Однако авторы отмечают, что стероиды использовались у пациентов в более тяжелом клиническом состоянии, поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить роль стероидов в терапии гистиоцитарной саркомы. Кроме того, в другой работе, где ретроспективно были проанализированы результаты лечения 12 собак с локализованной формой ГС (9 – с артикулярной/периартикулярной формой) и наличием метастазов только в регионарные лимфатические узлы, негативный эффект кортикостероидов не был отмечен. После инициального хирургического лечения 8 животных получали адъювантную полимихиотерапию, включающую кортикостероиды. Схемы терапии были различными: ломустин + преднизолон, ломустин + доксорубицин + преднизолон, ломустин + доксорубицин + винкристин + циклофосфан + актиномицин D + преднизолон.
Медиана выживаемости составила 219 дней (77–1638 дней) против 57 дней (39–136 дней) у животных, которым проводилось только хирургическое лечение⁵³.

Следует отметить, что в упоминаемой ранее работе по терапии легочной формы ГС полная ремиссия при терапии ломустином была достигнута только у одного животного, при лечении которого также применяли кортикостероиды (преднизолон)⁴¹.

У котов ГС описана значительно реже. Treggiari et al. представили 8 случаев ГС котов, выявленных на протяжении 2008–2014 гг. в 5 крупных ветеринарных центрах Великобритании⁵⁴ (семь из этих случаев были локализованными формами с поражением области предплюсны (1), верхнего нёба (1), спинки носа (2), желудка (1), сухожилий (2); один случай представлял собой диссеминированную форму с очагами на коже, в почках и печени). Гистиоцитарная природа опухоли была подтверждена иммуногистохимическим исследованием.

Терапевтические подходы различались:

применялось хирургическое лечение (ГС предплюсны, полная ремиссия длительностью 226 дней с последующей прогрессией и эвтаназией);
лучевая терапия (ГС спинки носа, полная ремиссия, оба животных живы в ремиссии, длительность наблюдения – 247 и 253 дня);
ломустин с последующей лучевой терапией (ГС сухожилий, полная ремиссия длительностью 1704 дня, локальный рецидив, ампутация, животное живо, без признаков заболевания, длительность наблюдения – 2160 дней; ГС верхнего неба – прогрессия заболевания);
ингибитор тирозинкиназ маситиниб (ГС сухожилий, частичная ремиссия длительностью 110 дней с последующей прогрессией и эвтаназией);
кортикостероиды (ГС желудка, стабилизация процесса длительностью 36 дней, прогрессия и гибель животного).

Прогрессирующий гистиоцитоз, возникающий из ДК у кошек, в настоящее время рассматривается как гистиоцитарная саркома низкой степени злокачественности. Заболевание развивается у животных 7–17 лет. Предрасположенности отдельных пород к развитию заболевания не выявлено. Несколько чаще болеют коты. Первоначально возникают очаги поражения кожи в виде многочисленных папул, узелков, плашек размером до 1,5 см. Они локализованы в области шеи, нижних конечностей, туловища. Узелки мягкие, безболезненные, сопровождаются алопецией, часто изъязвляются. По мере развития отмечается рост или, напротив, уменьшение размеров отдельных очагов поражения, но полной регрессии не наблюдается. У части животных впоследствии аналогичные очаги появляются в лимфатических узлах, печени, селезенке, почках. При морфологическом исследовании на начальных этапах развития заболевания выявляемые гистиоцитарные клетки не имели признаков атипии, которые появлялись позже. Это было показано при исследованиях животных в динамике^{55 56}.
Прогноз заболевания плохой. Проводимая терапия дает кратковременный эффект. В исследовании Treggiari et al., из пяти описанных животных только у одного наблюдалась спонтанная регрессия очагов поражения, в одном случае была достигнута частичная ремиссия при приеме кортикостероидов (длительность ответа – 473 дня), в другом – при применении ингибиторов тирозинкиназ (длительность ответа – 110 дней с последующей прогрессией и гибелью пациента). У двух животных (терапия ломустином в комбинации с циклофосфамидом и ломустином с тосеранибом) ремиссия не была достигнута⁵⁴.

Помимо заболеваний опухолевой природы, у собак известны реактивные процессы, связанные с пролиферацией ДК, – кожный и системный реактивный гистиоцитозы. Частота встречаемости этих патологий, по данным анализа заболеваний гистиоцитарной природы у бернских зенненхундов и прямошерстных ретриверов, в 17,5 раз ниже, чем ГС³⁸. В основе их развития, как полагают, лежит нарушение иммунорегуляторных механизмов в ответ на антигенные, еще не идентифицированные стимулы. Кожный реактивный гистиоцитоз характеризуется наличием множественных кожных и подкожных узелков и бляшек до 4 см в диаметре, обычно с изъязвлением кожного покрова над ними. Часто выявляются покраснение, припухлость и депигментация в области ноздрей. Средний возраст заболевших собак – 4 года. Четкой ассоциации с определенными породами нет⁴.
Palmeiro et al. в своей работе оценили результаты терапии 32 собак с кожным реактивным гистиоцитозом⁵⁷. Спонтанная регрессия наблюдалась у одного животного, у всех остальных была достигнута ремиссия при применении различных режимов терапии: преднизолон в комбинации с антибиотикотерапией (12), преднизолон в сочетании с тетрациклином и никотинамидом (4), преднизолон в сочетании с азатиоприном (3), тетрациклин, никотинамид и витамин Е (эссенциальные жирные кислоты) (6), антибиотикотерапия и антигистаминные препараты (3), циклоспорин в сочетании с кетоконазолом (1), топическая терапия (2). Поддерживающая терапия проводилась 17 животным, в основном использовалась следующая комбинация: тетрациклин, никотинамид и витамин Е. Рецидивы отмечены у 9 собак, причем у 7 из них было несколько рецидивов. Фактором риска, ассоциированным с рецидивированием, было поражение области носа/ноздрей. Медиана наблюдения составила 25 месяцев. За это время 6 животных погибли от других причин, без признаков рецидива заболевания, остальные живы, находятся в ремиссии.
Системный реактивный гистиоцитоз впервые был описан у бернских зенненхундов, а затем диагностирован также у ротвейлеров, лабрадоров-ретриверов, бассет-хаундов, ирландских волкодавов, однако бернские зенненхунды по-прежнему преобладают в структуре заболевших животных. Возраст заболевших собак 2–8 лет. Помимо кожи (очень характерно поражение кожи мошонки), очаги локализованы на слизистых века и носовой полости, процесс распространяется также и на лимфатические узлы⁴. Течение заболевания волнообразное, с развитием спонтанных ремиссий и последующих рецидивов. Тактика терапии аналогична лечению кожной формы. Предпочтение отдается иммуносупрессивной терапии (циклоспорин А, лефлуномид)⁵⁸.
Морфологические изменения при кожном и системном реактивном гистиоцитозах идентичны. Клеточный состав гетерогенен, с преобладанием гистиоцитарных элементов и лимфоцитов. В меньшем количестве представлены нейтрофилы, плазматические клетки. Многоядерные гигантские клетки гистиоцитарного происхождения нетипичны.
Дифференциальный диагноз чаще всего проводится с неэпителиотропной Т-клеточной лимфомой. О сложности диагностики свидетельствуют данные, которые приводят Erich et al.: из 52 диагнозов «кожный/системный реактивный гистиоцитоз», поставленных на основании гистологических исследований, при последующем иммунофенотипировании было подтверждено было только 15 случаев. Диагнозы в остальных случаях были пересмотрены: ГС (18), «саркома, предположительно гистиоцитарная» (3), «саркома, далее не классифицированная» (4), «синовиальная саркома» (2), «злокачественное новообразование, далее не классифицированное» (1), «воспалительный инфильтрат» (9)³⁸.

Острый лейкоз, возникающий из ДК у собак. В доступной литературе приводятся данные о единичных случаях возникновения этого заболевания. Allison et al. представили описание заболевания у 8-летнего золотистого ретривера с симптомами вялости, отсутствия аппетита, одышки, гепато- и спленомегалии, диффузными инфильтративными изменениями в обеих долях легких. В общем анализе крови был выявлен высокий лейкоцитоз (62,6 Г/л) с преобладанием атипичных мононуклеаров с широкой светлой цитоплазмой. Анемии и тромбоцитопении не было. При иммунофенотипировании (позитивная экспрессия антигенов CD1с, CD11с, антигенов гистосовместимости II класса) был установлен диагноз «лейкоз из ДК» 59. Rossi et al. диагностировали лейкоз из ДК у 6-летнего бернского зенненхунда, поступившего в клинику с симптомами вялости и быстрой потери веса. При обследовании были обнаружены гепато- и спленомегалия, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, анемия, тромбоцитопения, умеренный лейкоцитоз с присутствием атипичных мононуклеаров, экспрессирующих антигены CD1с, CD11с, CD18, CD45, CD14, гистосовместимости II класса⁶⁰.
Прогноз у описанных в литературе пациентов был неблагоприятный: они погибли вскоре после появления клинических признаков. Эффективная терапия пока не разработана.

Заболевания из макрофагов

Гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома развивается из зрелых макрофагов. Первичный очаг обычно развивается в красной пульпе селезенки, причем поражение органа диффузное, в отличие от других форм сарком. Вторичные очаги образуются в костном мозге, легких, печени.
Заболевание редкое. Moore et al. представили описание 17 случаев: бернские зенненхунды (6), золотистые ретриверы (4), ротвейлеры (3), лабрадоры-ретриверы (2), шнауцер (1), собака смешанной породы (1) в возрасте от 2,5 до 13 лет (средний возраст – 7 лет)61.
Клинические признаки включали потерю веса, отсутствие аппетита, слабость, вялость, бледность слизистых оболочек. При обследовании были выявлены спленомегалия (14 животных) и/или гепатомегалия (7 животных), анемия (94 %), тромбоцитопения (88 %), гипоальбуминемия (94 %), гипохолестеринемия (69 %). Умеренно выраженная гипербилирубинемия присутствовала у 44 % животных. Инфильтрация опухолевыми клетками красной пульпы селезенки и паренхимы печени выявлена во всех случаях. Признаки опухолевого поражения также были обнаружены во всех 9 образцах, когда проводилось исследование ткани легкого, и в 9 из 10 пунктатах костного мозга.
Субстратными клетками были зрелые макрофаги с обширной вакуолизированной светлой цитоплазмой, содержащей фагоцитированные эритроциты, нейтрофилы, а также гранулы гемосидерина. Присутствовали также единичные многоядерные клетки гистиоцитарного происхождения, участки внекостномозгового кроветворения, скопления лимфоидных клеток с повышенным содержанием плазматических клеток. Морфологически опухолевые клетки не имели четких признаков атипии. Только в отдельных случаях были выявлены гиперхромность ядер, увеличение размера ядер, умеренно выраженные анизоцитоз и анизокария.
Заболевание протекало агрессивно, все животные погибли или были подвергнуты эвтаназии (медиана выживаемости – 7 недель: разброс 2–32 недели).
У котов описаны спорадические случаи агрессивно протекавшей гемофагоцитарной гистиоцитарной саркомы^{54 62}.

Заключение

Гистиоцитарные заболевания животных достаточно широко распространены и представлены широким спектром процессов: заболевания реактивного генеза, доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования. Их диагностика, за исключением отдельных форм (гистиоцитома), затруднена, и в большинстве случаев постановка окончательного диагноза требует иммуногистохимического подтверждения гистиоцитарной природы субстратных клеток.
Терапия зависит от нозологической формы заболевания. В случаях с гистиоцитомой целесообразна выжидательная тактика, поскольку эти опухоли способны к самостоятельной регрессии. У котов с легочным гистиоцитозом, возникающим из КЛ, к сожалению, прогноз неблагоприятный, поскольку эффективная терапия пока не разработана. Периартикулярная форма ГС лучше всего отвечает на мультимодальную терапию, включающую хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию. Препаратом первого выбора является ломустин. У других форм ГС ответ на терапию менее значителен и прогноз более осторожный.
Кожный гистиоцитоз, возникающий из КЛ и ДК, отличается непредсказуемым течением. Случаи спонтанной ремиссии редки. Проводится терапия иммуносупрессантами. Прогнозы от осторожного до неблагоприятного. Частые рецидивы приводят к эвтаназии пациентов. Для системного гистиоцитоза, к сожалению, эффективных протоколов терапии не разработано, прогноз неблагоприятный, описана также терапия иммуносупрессантами. Гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома у собак и кошек – редкое заболевание с неблагоприятным прогнозом, эффективной терапии пока не разработано.
Таким образом, для разработки эффективной терапии злокачественных гистиоцитарных новообразований необходимы дальнейшие исследования.

Литература:

Collin M., Milne P. Langerhans cell origin and regulation Curr Opin Hematol. 2016; 23(1): 28–35.
Shortman K., Naik S.H. Steady-state and inflammatory dendritic-cell development. Nat Rev Immunol. 2007; 7(1):19–30.
Moore P.F., Schrenzel M.D., Affolter V.K., Olivry T., Naydan D. Canine cutaneous histiocytoma is an epidermotropic Langerhans cell histiocytosis that expresses CD1 and specific beta 2-integrin molecules. Am J Pathol. 1996; 148(5):1699–1708.
Moore P.F. A review of histiocytic diseases of dogs and cats. Vet Pathol. 2014; 51(1):167–184. doi: 10.1177/0300985813510413.
Schjaerff M., Keller S.M., Fass J., Froenicke L., Grahn R.A., Lyons L., Affolter V.K., Kristensen A.T., Moore P.F. Refinement of the canine CD1 locus topology and investigation of antibody binding to recombinant canine CD1 isoforms. Immunogenetics. 2016; 68(3):191–204. doi: 10.1007/s00251-015-0889-3.
Mizumoto N., Takashima А. CD1a and langerin: acting as more than Langerhans cell markers. J Clin Invest. 2004; 113(5): 658–660. doi: [10.1172/JCI200421140].
Figdor C.G., van Kooyk Y., Adema G.J. C-type lectin receptors on dendritic cells and Langerhans cells. Nat Rev Immunol. 2002; 2: 77–84.
Mulligan R.M. Neoplastic diseases of dogs; mast cell sarcoma, lymphosarcoma, histiocytoma. Arch Pathol (Chic). 1948; 46(5): 477–492.
Schmidt J.M., North S.M., Freeman K.P., Ramiro-Ibañez F. Canine paediatric oncology: retrospective assessment of 9522 tumours in dogs up to 12 months (1993-2008). Vet Comp Oncol. 2010; 8(4): 283–292. doi: 10.1111/j.1476-5829.2010.00226.x.
Taylor D.O., Dorn C.R., Luis O.H. Morphologic and biologic characteristics of the canine cutaneous histiocytoma. Cancer Res. 1969; 29(1): 83–92.
Paździor-Czapula K., Rotkiewicz T., Otrocka-Domagała I., Gesek M., Śmiech A. Morphology and immunophenotype of canine cutaneous histiocytic tumours with particular emphasis on diagnostic application. Vet Res Commun. 2015; 39(1):7–17. doi: 10.1007/s11259-014-9622-1.
Fernandez N.J., West K.H., Jackson M.L., Kidney B.A. Immunohistochemical and histochemical stains for differentiating canine cutaneous round cell tumors. Vet Pathol. 2005; 42(4): 437–445.
Kaim U., Moritz A., Failing K., Baumgärtner W. The regression of a canine Langerhans cell tumour is associated with increased expression of IL-2, TNF-alpha, IFN-gamma and iNOS mRNA. Immunology. 2006; 118(4): 472–482.
Puff C., Risha E., Baumgärtner W. Regression of canine cutaneous histiocytoma is associated with an orchestrated expression of matrix metalloproteinases. J Comp Pathol. 2013; 149(2-3): 208–215. doi: 10.1016/j.jcpa.2013.01.014.
Pires I., Queiroga F.L., Alves A., Silva F., Lopes C. Decrease of E-cadherin expression in canine cutaneous histiocytoma appears to be related to its spontaneous regression. Anticancer Res. 2009; 29(7): 2713–2717.
Faller M., Lamm C., Affolter V.K., Valerius K., Schwartz S., Moore P.F. Retrospective characterisation of solitary cutaneous histiocytoma with lymph node metastasis in eight dogs. J Small Anim Pract. 2016; 57(10): 548–552. doi: 10.1111/jsap.12531.
Frye F.L., Carney J., Cucuel J.P. Generalized eruptive histiocytoma in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1969;155(9):1465–1466.
Garma-Avina A., Fromer E.. Generalized cutaneous histiocytoma in a dog (a case report). Vet Med Small Anim Clin. 1979; 74(9): 1269–1270.
Bender W.M., Muller G.H. Multiple, resolving, cutaneous histiocytoma in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1989; 194(4): 535–537.
Nagata M., Hirata M., Ishida T. Progressive Langerhans’ cell histiocytosis in a puppy. Vet Dermatol. 2000;11(4): 241–246.
Maina E., Colombo S., Stefanello D. Multiple cutaneous histiocytomas treated with lomustine in a dog. Vet Dermatol. 2014; 25(6): 559–562, e98-99. doi: 10.1111/vde.12147.
Busch M.D., Reilly C.M., Luff J.A., Moore P.F. Feline pulmonary Langerhans cell histiocytosis with multiorgan involvement. Vet Pathol. 2008; 45(6): 816–824. doi: 10.1354/vp.45-6-816.
Vassalo R., Ryu J.H. Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Clin Chest Med. 2004; 25(3): 561 – 571.
Affolter V.K., Moore P.F. Localized and disseminated histiocytic sarcoma of dendritic cell origin in dogs. Veterinary Pathology. 2002; 39: 74–83.
Craig L.E., Julian M.E., Ferracone J.D. The diagnosis and prognosis of synovial tumors in dogs: 35 cases. Veterinary Pathology. 2002; 39: 66–73.
Fidel J., Schiller I., Hauser B., Jausi Y., Rohrer-Bley C., Roos M., Kaser-Hotz B. Histiocytic sarcomas in flat-coated retrievers: a summary of 37 cases (November 1998 – March 2005). Vet Comp Oncol. 2006; 4(2): 63–74. doi: 10.1111/j.1476-5810.2006.00090.x.
Skorupski K.A., Clifford C.A., Paoloni M.C., Lara-Garcia A., Barber L., Kent M.S., LeBlanc A.K., Sabhlok A., Mauldin E.A., Shofer F.S., Couto C.G., Sørenmo K.U. CCNU for the treatment of dogs with histiocytic sarcoma. J Vet Intern Med. 2007; 21(1):121–126.
Constantino-Casas F., Mayhew D., Hoather T.M., Dobson J.M. The clinical presentation and histopathologic-immunohistochemical classification of histiocytic sarcomas in the flat-coated retriever. Vet Pathology. 2011; 48(3): 764–771. doi: 10.1177/0300985810385153.
Clifford C.A., Skorupski K.A., Moore P.F. Histiocytic diseases. In: Withrow S.J., Vail D.M., Page R., eds. Withrow & MacEwen's Small Animal Clinical Oncology. 5th. W.B. Saunders; Philadelphia, PA, USA: 2012. pp. 706–714.
Erich S.A., Rutteman G.R., Teske E. Causes of death and the impact of histiocytic sarcoma on the life expectancy of the Dutch population of Bernese mountain dogs and flat-coated retrievers. Vet J. 2013;198(3): 678–683. doi: 10.1016/j.tvjl.2013.09.062.
Dervisis N.G., Kiupel M., Qin Q., Cesario L. Clinical prognostic factors in canine histiocytic sarcoma. Vet Comp Oncol. 2017; 15(4): 1171–1180. doi: 10.1111/vco.12252.
Takahashi M., Tomiyasu H., Hotta E., Asada H., Fukushima K., Kanemoto H., Fujino Y., Ohno K., Uchida K., Nakayama H., Tsujimoto H. Clinical characteristics and prognostic factors in dogs with histiocytic sarcomas in Japan. J Vet Med Sci. 2014; 76(5): 661–666.
Kagawa Y., Nakano Y., Kobayashi T., Asano K., Takagi S. Localized pulmonary histiocytic sarcomas in Pembroke Welsh Corgi. J Vet Med Sci. 2015; 77(12): 1659–1661. doi: 10.1292/jvms.15-0284.
Mariani C.L., Jennings M.K., Olby N.J., Borst L.B., Brown J.C. Jr., Robertson I.D., Seiler G.S., MacKillop E. Histiocytic sarcoma with central nervous system involvement in dogs: 19 cases (2006-2012). J Vet Int Medicine. 2015; 29(2): 607–613. doi: 10.1111/jvim.12554.
Lenz J.A., Furrow E., Craig L.E., Cannon C.M. Histiocytic sarcoma in 14 miniature schnauzers - a new breed predisposition? J Small Anim Pract. 2017; 58(8): 461–467. doi: 10.1111/jsap.12688.
Schultz R.M., Puchalski S.M., Kent M., Moore P.F. Skeletal lesions of histiocytic sarcoma in nineteen dogs. Vet Radiol Ultrasound. 2007; 48(6): 539–543.
Ide T., Uchida K., Kagawa Y., Suzuki K., Nakayama H. Pathological and immunohistochemical features of subdural histiocytic sarcomas in 15 dogs. J Vet Diagn Invest. 2011; 23(1): 127–132.
Erich S.A., Constantino-Casas F., Dobson J.M., Teske E. Morphological distinction of histiocytic sarcoma from other tumor types in Bernese Mountain Dogs and Flatcoated Retrievers. In Vivo. 2018; 32(1): 7–17.
Hostettler F.C., Wiener D.J., Welle M.M., Posthaus H., Geissbuhler U. Post mortem computed tomography and core needle biopsy in comparison to autopsy in eleven Bernese mountain dogs with histiocytic sarcoma. BMC Vet Res. 2015; 11: 229. doi 10.1186/s12917-015-0544
Asada H., Tsuboi M., Chambers J.K., Uchida K., Tomiyasu H., Goto-Koshino Y., Ohno K., Tsujimoto H. A 2-base insertion in exon 5 is a common mutation of the TP53 gene in dogs with histiocytic sarcoma. J Vet Med Sci. 2017; 79(10): 1721–1726. doi: 10.1292/jvms.17-0197.
Marlowe K.W., Robat C.S., Clarke D.M., Taylor A., Touret M., Husbands B.D., Vail D.M. Primary pulmonary histiocytic sarcoma in dogs: A retrospective analysis of 37 cases (2000-2015). Vet Comp Oncol. 2018; 16(4): 658–663. doi: 10.1111/vco.12437.
Cannon C., Borgatti A., Henson M., Husbands B. Evaluation of a combination chemotherapy protocol including lomustine and doxorubicin in canine histiocytic sarcoma. J Small Anim Pract. 2015; 56(7): 425–429.
Mason S.L., Finotello R., Blackwood L. Epirubicin in the treatment of canine histiocytic sarcoma: sequential, alternating and rescue chemotherapy. Vet Comp Oncol. 2018; 16(1): E30–E37. doi: 10.1111/vco.12329.
Kezer K.A., Barber L.G., Jennings S.H. Efficacy of dacarbazine as a rescue agent for histiocytic sarcoma in dogs. Vet Comp Oncol. 2018; 16(1): 77–80. doi: 10.1111/vco.12314.
Hafeman S.D., Varland D., Dow S.W. Bisphosphonates significantly increase the activity of doxorubicin or vincristine against canine malignant histiocytosis cells. Vet Comp Oncol. 2012; 10(1): 44–56. doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00274.x.
Hedan B., Thomas R., Motsinger-Reif A., Abadie J., Andre C., Cullen J., Breen M. Molecular cytogenetic characterization of canine histiocytic sarcoma: A spontaneous model for human histiocytic cancer identifies deletion of tumor suppressor genes and highlights influence of genetic background on tumor behavior. BMC Cancer. 2011; 11: 201. doi: 10.1186/1471-2407-11-201.
Thaiwong T., Sirivisoot S., Takada M., Yuzbasiyan-Gurkan V., Kiupel M. Gain-of-function mutation in PTPN11 in histiocytic sarcomas of Bernese Mountain Dogs. Vet Comp Oncol. 2018; 16(2): 220–228. doi: 10.1111/vco.12357.
Wu X., Xu G., Li X., Xu W., Li Q., Liu W., Kirby K.A., Loh M.L., Li J., Sarafianos S.G., Qu C.K. A small molecule inhibitor that stabilizes the autoinhibited conformation of the oncogenic tyrosine phosphatase SHP2. J Med Chem. 2018. In press. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00513.
Ito K., Kuroki S., Kobayashi M., Ono K., Washizu T., Bonkobara M. Identiﬁcation of dasatinib as an in vitro potent growth inhibitor of canine histiocytic sarcoma cells. Vet. J. 2013; 196 (3): 536–540. doi: 10.1016/j.tvjl.2012.12.016.
Ito K., Miyamoto R., Tani H., Kurita S., Kobayashi M., Tamura K., Bonkobara M. Effect of dasatinib in a xenograft mouse model of canine histiocytic sarcoma and in vitro expression status of its potential target EPHA2. Vet Pharmacol Ther. 2018; 41(1): e45–e48. doi: 10.1111/jvp.12449.
Ruple A., Morley P.S. Risk factors associated with development of histiocytic sarcoma in Bernese Mountain Dogs. J Vet Intern Med 2016; 30: 1197–1203. doi: 10.1111/jvim.13964.
Klahn S.L., Kitchell B.E., Dervisis N.G. Evaluation and comparison of outcomes in dogs with periarticular and nonperiarticular histiocytic sarcoma. J Am Vet Med Assoc. 2011; 239(1): 90–96. doi: 10.2460/javma.239.1.90.
Moore A.S., Taylor D.P., Reppas G., Frimberger A.E. Chemotherapy for dogs with lymph node metastasis from histiocytic sarcomas. Aust Vet J. 2017; 95(1-2): 37–40. doi: 10.1111/avj.12522.
Treggiari E., Ressel L., Polton G.A., Benoit J., Desmas I., Blackwood L. Clinical outcome, PDGFR β and KIT expression in feline histiocytic disorders: a multicentre study. Vet Comp Oncol. 2017;15(1): 65–77. doi: 10.1111/vco.12142.
Affolter V.K., Moore P.F. Feline progressive histiocytosis. Vet Pathol. 2006; 43(5): 646–655.
Pinto da Cunha N., Ghisleni G., Scarampella F., Fabbrini F., Sforna M., Cornegliani L., Caniatti M., Avallone G., Moore P., Roccabianca P. Cytologic and immunocytochemical characterization of feline progressive histiocytosis. Vet Clin Pathol. 2014; 43(3): 428–436. doi: 10.1111/vcp.12152.
Palmeiro B.S., Morris D.O., Goldschmidt M.H., Mauldin E.A. Cutaneous reactive histiocytosis in dogs: a retrospective evaluation of 32 cases. Vet Dermatol. 2007; 18(5): 332–340.
Affolter V.K., Moore P.F. Canine cutaneous and systemic histiocytosis: reactive histiocytosis of dermal dendritic cells. Am J Dermatopathol. 2000; 22(1): 40–48.
Allison R.W., Brunker J.D., Breshears M.A., Avery A.C., Moore P.F., Affolter V.K., Vernau W. Dendritic cell leukemia in a Golden Retriever. Vet Clin Pathol. 2008; 37(2): 190–197. doi: 10.1111/j.1939-165X.2008.00042.x.
Rossi S., Gelain M.E., Comazzi S. Disseminated histiocytic sarcoma with peripheral blood involvement in a Bernese Mountain Dog. Vet Clin Pathol. 2009; 38(1): 126–130.
Moore P.F., Affolter V.K., Vernau W. Canine hemophagocytic histiocytic sarcoma: a proliferative disorder of CD11d+ macrophages. Vet Pathol. 2006; 43(5): 632–645.
Friedrichs K.R., Young K.M. Histiocytic sarcoma of macrophage origin in a cat: case report with a literature review of feline histiocytic malignancies and comparison with canine hemophagocytic histiocytic sarcoma. Vet Clin Pathol. 2008; 37(1): 121–128. doi: 10.1111/j.1939-165X.2008.00005.x.