Дерматология

Алопеция Х

Актуальность проблемы

Заводчики собак, имеющих густой подшерсток (померанский шпиц, аляскинский маламут, чау-чау, кеесхонд), могут оказаться в ситуации, когда у их собак с течением времени будут развиваться симметричные билатеральные алопеции с гиперпигментацией кожи. И это не будет ни гипотиреоидизм, ни гиперадренокортицизм. Подобные состояния описаны также у миниатюрных и той пуделей. В литературе данное состояние получило различные названия: псевдосиндром Кушинга; дефицит гормона роста у взрослых собак; гипосоматотропизм у взрослых собак; дерматоз, чувствительный к гормону роста; алопеция, чувствительная к гормону роста; алопеция, чувствительная к кастрации; дерматоз половых гормонов; эстроген-чувствительный дерматоз; дерматоз, чувствительный к биопсии; синдром, подобный врожденной гиперплазии надпочечников; фолликулярная дисплазия северных пород; фолликулярная дисплазия сибирских хаски и маламутов; болезнь черной кожи и, наконец, алопеция Х.

Причина и патогенез

Причина циклического ареста волосяных фолликулов у собак неизвестна. В одной из первых теорий предполагалось, что эта причина связана с приобретенным дефицитом гормона роста, однако различные исследования показали, что у многих собак с подобной проблемой концентрация инсулиноподобного фактора роста в сыворотке крови, а также уровень гормона роста были нормальными, и даже если последний был снижен, то после кастрации рост шерсти вновь восстанавливался. Таким образом, данная теория оказалась несостоятельной.
В 1990 году была предложена теория, согласно которой алопеция может формироваться по причине дисбаланса промежуточных надпочечниковых стероидных гормонов. Ученые проводили тест со стимуляцией кортикотропным гормоном, и оказалось, что уровень промежуточных надпочечниковых гормонов и половых гормонов у собак с этим видом алопеции отличается от такового у собак, не имеющих алопеции. Особенно высоким был уровень 17-гидроксипрогестерона. Авторы предположили наличие у этих собак частичного дефицита энзима 21-гидроксилазы. Данный дефицит обнаруживается у людей с врожденной гиперплазией надпочечников и может явиться предметом для дальнейших лабораторных и клинических изысканий у собак. Результатом дефицита этого энзима является повышение уровня 17-гидроксипрогестерона, являющегося субстратом для синтеза андростендиона и эстрадиола.
У людей с врожденной гиперплазией надпочечников могут формироваться клинические признаки, связанные с гиперандрогенизмом, включающие преждевременный тестостерон-зависимый рост волос у детей, гирсутизм у женщин, раннее закрытие эпифизарных зон роста, а также развитие тяжелых форм акне. У молодых женщин единственным признаком может быть паттерн мужского облысения. Несмотря на правдоподобность данного объяснения, вряд ли версию того, что гиперандрогенизм является причиной циклического ареста волос у собак, можно считать обоснованной, т.к. собаки (в отличие от человека) не имеют андроген-зависимых волосяных фолликулов.
Также были проведены исследования, направленные на изучение сывороточных концентраций половых гормонов и стероидных промежуточных гормонов у собак, получавших мелатонин или митотан в качестве лечения. На начало терапии уровень концентраций исследуемых маркеров не соответствовал референсным значениям, однако этот уровень и не повышался у тех собак, которые имели хороший эффект от проводимой терапии. Наконец, были проведены генетические исследования, позволившие клонировать и секвенировать у померанских шпицев с циклическим арестом ген, ответственный за синтез энзима 21-гидроксилазы. И никаких мутаций в этом гене установлено не было.
Таким образом, данная теория об ответственности гиперандрогенизма за развитие данной алопеции потерпела фиаско.
Гиперкортизолемия была снова рассмотрена как вариант причины развития алопеции у собак вследствие циклического ареста роста волос. У померанских шпицев и миниатюрных пуделей наблюдался повышенный уровень соотношения кортизола/креатинина в моче, в то время как сывороточные значения кортизола после кортикотропной стимуляции были в пределах референсных значений. Поскольку гиперкортизолемия ассоциируется с иными клиническими признаками: уменьшением плотности мочи, полиурией, полидипсией, полифагией, инфекциями мочевыводящих путей в дополнение к алопеции, – эта теория не кажется состоятельной.
Мало того, у собак с подобной алопецией в тех областях, где проводились соскобы или биопсия, наблюдалась уникальная способность возобновления роста волос на месте травмы кожи.
Травма-индуцированный анаген – это известный феномен волосяных фолликулов, который подавляется кортикостероидами. Отрастание волос на месте травмы у собак с циклическим арестом волосяных фолликулов предполагает местное ингибирование на уровне волосяных фолликулов, а не системное гормональное ингибирование.
Новые теории о причине циклического ареста волосяных фолликулов сфокусированы на генетике и на рецепторах волосяного фолликула. Существуют две группы факторов, влияющих на рост волос, – внешние (гормоны) и внутренние (цитокины, факторы роста и рецепторы волосяных фолликулов).Инициация анагена включает сложные пути взаимодействия между рецепторами, такими как эстрогеновый костный морфогенетический протеин-4, и прочих. Была предпринята попытка вводить померанским шпицам антагонист рецептора к эстрогену, но это не привело к ожидаемым результатам.
Таким образом, идея стимуляции на уровне введения молекул, важных для запуска цикла роста волос, в настоящий момент, с точки зрения ученых, кажется наиболее перспективной для возможного решения данной проблемы.

Клинические признаки

Болезнь может развиваться у многих пород, чаще всего – у померанских шпицев, чау-чау, кеесхондов, аляскинских маламутов, самоедов, той пуделей и миниатюрных пуделей. Изменения шерсти обычно происходят в промежутках между годом и десятью годами жизни.Нет половой предрасположенности к этому состоянию, и возникать оно может как у стерилизованных, так и у интактных собак.
Если проблема формируется до стерилизации, то после нее может возникать рост волос, однако рецидив возможен уже через 1–2 года после хирургической манипуляции.
Первые дерматологические отклонения связаны с изменением шерсти у собак, она становится тусклой и сухой со значительной потерей первичных волос. Собаки приобретают так называемый «щенячий вид» (рис. 1).

Первоначально формируются алопеции фрикционных зон, например в области шеи – на месте трения шерсти об ошейник; на груди – на месте соприкосновения кожи с внешней средой (подстилкой); также первоначально алопеции часто формируются на каудомедиальной поверхности бедер. Владелец не всегда может отследить, когда возникли первые изменения шерсти у его питомца, поскольку от момента первоначальных изменений шерсти до выпадения волос (в некоторых случаях) проходит не менее года.
В первую очередь, как было отмечено, происходит потеря волос из первичных волосяных фолликулов, и только затем выпадают волосы из вторичных фолликулов.
Быстро формируется гиперпигментация кожи, однако она может возникать далеко не у всех собак.
У собак с данной проблемой на месте соскоба, биопсии и иных причин травмы кожи вырастают пучки новых волос.
Если присутствуют признаки системных заболеваний, важно исключить гипотиреоз и гиперадренокортицизм.

Диагностика

Диагноз основан на исключении иных возможных причин, формирующих подобные алопеции. Среди дифференциальных диагнозов, помимо гипотиреоза и гиперадренокортицизма, рассматривают сезонную боковую алопецию, фолликулярную дисплазию, а у самоедов – себаденит.
Результаты рутинных лабораторных исследований (тестов с малой дексаметазоновой пробой и тест стимуляции кортикотропным гормоном) не изменены.
Биопсия кожи позволяет определить у этих собак классические изменения в коже, характерные для эндокринопатий (ортокератоз, гиперкератоз волосяных фолликулов, дилатацию волосяных фолликулов, эпидермальный меланоз, телогенизацию волосяных фолликулов).

Лечение

У интактных собак, особенно кобелей, стерилизация является изначальным лечебным выбором, так как у многих собак через некоторое время после операции возникает рост волос. Если после хирургической операции происходит выпадение волос или собаки с алопецией уже были стерилизованы до формирования проблемы, варианты лечения включают использование мелатонина, митотана или трилостана.
Эти различные методы лечения не всегда эффективны. Кроме того, даже на фоне терапии, к примеру, мелатонином, может происходить потеря волос после достижения клинических эффектов. Мелатонин является очень безопасным препаратом и может быть эффективен примерно в 40 % случаев. Его единственным противопоказанием является сахарный диабет, поскольку применение препарата способно вызвать резистентность к высоким дозам инсулина. Точный механизм, с помощью которого работает мелатонин, неизвестен. Волосяные фолликулы не имеют рецепторов к мелатонину.
Рекомендуемые дозы – 3 мг два раза в день для малых пород собак и 6–12 мг два раза в день для крупных пород.
Митотан используют в суточных дозах от 15 до 25 мг/кг, затем препарат предлагают к приему еженедельно (согласно схемам терапии гиперадренокортицизма). Трилостан также успешно применяется у собак с циклическим арестом волос, и для лечения гиперадренокортицизма доза колеблется от 3,0–3,6 мг/кг в день до 10,8 мг/кг в день. При использовании митотана и трилостана следует применять тест с АКТГ для мониторинга здоровья пациентов. Однако в целом следует отметить, что нет объяснения механизмов эффективности действия данных препаратов. И, очевидно, надо помнить о возможных побочных эффектах от их применения, так как митотан является адренолитиком, а трилостан может вызывать некроз надпочечников у собак. Таким образом, учитывая то, что алопеция Х в общем не является проблемой здоровья, а скорее носит косметический характер, риск от применения трилостана и митотана не всегда оправдан, поэтому в нашей практике мы не используем эти препараты.

Литература:
  1. Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7th Edition:
  2. Frank L. A. Growth hormone-responsive alopecia in dogs. J Am Vet Med Assoc. 226: 1494, 2005.
  3. Eigenmann J. E., Patterson D. F. Growth hormone deficiency in the mature dog. J Am Anim Hosp Assoc. 20: 741, 1984.
  4. Shanley K. J., Miller W. H. Adult-onset growth hormone deficiency in sibling Airedale terriers. Compend Contin Educ. 9: 1076, 1987.
  5. Lothrop C. D. Pathophysiology of canine growth hormone-responsive alopecia. Comp Small Anim Pract. 10: 1346, 1988.
  6. Rosser E. J. Castration responsive dermatosis in the dog. In von Tscharner C, Halliwell REW, editors: Advances in Veterinary Dermatology, Vol 1, Philadelphia, 1990, Bailliere Tindall, p. 34.
  7. Speiser P. W. et al. Congenital adrenal hyperplasia. In James VHT, editor: The Adrenal Gland, 2nd Edition, New York, 1992, Raven Press, p. 327.
  8. Frank L. A., Hnilica K. A., Rohrbach B. W. et al. Retrospective evaluation of sex hormones and steroid hormone intermediates in dogs with alopecia. Vet Dermatol. 14: 91, 2003.
  9. Frank L. A., Hnilica K. A., Oliver J. W. Adrenal steroid hormone concentrations in dogs with hair cycle arrest (Alopecia X) before and during treatment with melatonin and mitotane. Vet Dermatol. 15: 278, 2004.
  10. Takada K., Kitamura H., Takiguchi M. et al. Cloning of canine 21-hydroxylase gene and its polymorphic analysis as a candidate gene for congenital adrenal hyperplasia-like syndrome in Pomeranians. Res Vet Sci. 73: 159, 2002.
  11. Paradis M. Alopecia X. Am Acad Vet Dermatol Newsl. Summer: 12, 2002.
  12. Argyris T. S. Hair growth induced by damage. Adv Biol Skin. 9: 339, 1967.
  13. Stenn K. S., Paus R. Controls of hair follicle cycling. Physiol Rev. 81: 449, 2001.
  14. Botchkarev V. A., Kishimoto J. Molecular control of epithelial-mesenchymal interactions
  15. during hair follicle cycling. J Invest Dermatol Symp Proc. 8: 46, 2003.
  16. Frank L. A. Oestrogen receptor antagonist and hair regrowth in dogs with hair cycle arrest (alopecia X). Vet Dermatol. 18: 63, 2007; 17: 252, 2006.
  17. Dicks P., Morgan C. J., Morgan P. J. et al. The localization and characterization of insulin-like growth factor-1 receptors and the investigation of melatonin receptors on the hair follicles of seasonal and nonseasonal fibre-producing goats. J Endocrinol. 151: 55, 1996.
  18. Rato A. G., Pedrero J. G., Martinez M. A. et al. Melatonin blocks the activation of estrogen receptor for DNA binding. FASEB J. 13: 857, 1999.
  19. Kiefer T., Ram P. T., Yuan L. et al. Melatonin inhibits estrogen receptor transactivation and cAMP levels in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 71: 37, 2002.
  20. Smart R. C., Oh H. S., Chanda S. et al. Effects of 17-β-estradiol and ICI 182 780 on hair growth in various strains of mice. J Invest Dermatol Symp Proc. 4: 285, 1999.
  21. Schmeitzel L. P. Sex hormone-related and growth hormone related alopecias. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 20: 1579, 1990.
  22. Cerundolo R., Lloyd D. H., Persechino A. et al. Treatment of canine Alopecia X with trilostane. Vet Dermatol. 15: 285, 2004.
  23. Leone F., Cerundolo R., Vercelli A. et al. The use of trilostane for the treatment of alopecia X in Alaskan malamutes. J Am Anim Hosp Assoc. 41: 336, 2005.