Купирование кластерных припадков при устойчивой к лечению эпилепсии
Кластерные припадки определяют как серию из двух и более припадков, возникающих в течение 24 часов. Эти припадки являются частой проблемой у собак с устойчивой к лечению идиопатической эпилепсией. Во время эпизода у некоторых собак припадки возникают через каждые 4-12 часов, однако у других животных припадки возникают через более короткие промежутки времени, и в ряде случаев полного восстановления сознания между припадками не происходит, поэтому подобных пациентов называют находящимися в эпилептическом статусе. Одна из основных задач владельцев таких собак – обеспечить своим питомцам лечение в домашних условиях, поскольку стоимость регулярных посещений реанимационного отделения становится тяжелым бременем.Важно начать лечение с повторной оценки состояния пациента и оптимизации концентрации в крови противоэпилептических препаратов, которые получает животное.
В случае кластера тяжелых припадков может потребоваться повышение доз уже получаемых препаратов или добавление нового противоэпилептического препарата с основной целью обеспечения контроля припадков. При лечении фенобарбиталом и/или бромидом калия в качестве препаратов второй или третьей линии можно применять зонисамид и леветирацетам. После того как контроль припадков будет достигнут, дозы снова корректируют для облегчения нежелательных побочных эффектов. Полезно определить, какие препараты были наиболее эффективными для конкретного пациента. Можно проанализировать дневники, которые ведет владелец, чтобы определить реакцию пациента на начало приема или повышение дозы конкретного препарата и выбрать препарат с наибольшей выявленной эффективностью для дополнительного повышения дозы. Также для владельцев животных важна разработка стратегий экстренной помощи.
Можно использовать два подхода. Первый подход заключается в использовании бензодиазепинов, вводимых владельцами ректально (Р), интраназально (ИН) или внутримышечно (ВМ). Первоочередной задачей является подробное разъяснение, как нужно вводить препараты предложенным способом, при необходимости – с практическими демонстрациями. Основными проблемами при таком подходе являются затруднения, связанные с введением катетера, и отсутствие всасывания препарата при заполненной калом прямой кишке. Интраназальное введение лекарственных препаратов обеспечивает превосходную абсорбцию с быстрой доставкой в головной мозг. Лекарственный препарат можно медленно закапывать в ноздри, используя для этого специальные устройства и чередуя правую и левую стороны. Основными недостатками данной процедуры являются затруднения, связанные с интраназальным введением препаратов (особенно это касается мелких животных), а если введение производится слишком быстро, то возможна аспирация препарата. Внутримышечная инъекция может быть проблемой для многих владельцев животных, однако, если они способны ее выполнить, то она является эффективным путем введения для мидазолама.
Диазепам можно вводить в дозе, равной 1 мг/кг, ректально или интраназально, но не внутримышечно. Важно помнить, что данный препарат чувствителен к свету и абсорбируется пластиком, так что его нужно набирать из стеклянного флакона в момент введения.
Мидазолам применяют в дозе, равной 0,25–0,5 мг/кг, ректально, интраназально или внутримышечно.
Лоразепам можно вводить в дозе, равной 0,25 мг/кг, интраназально, но не ректально.
Поскольку бензодиазепины являются короткодействующими препаратами, собаки с межприпадочными интервалами, составляющими несколько часов, выигрывают при введении противоэпилептических препаратов более длительного действия.
Второй подход: владельцы могут ввести полную дозу противоэпилептического препарата, который кажется наиболее эффективным для их собаки, после завершения припадка, когда собака снова сможет глотать. Данную процедуру можно повторять после следующих припадков, но не чаще одного раза в час. Владельцы животных должны обратиться за неотложной помощью, если они ввели три дополнительные дозы противоэпилептического препарата в течение 24 часов, а при этом у собаки снова возник припадок.
Купирование эпилептического статуса
Эпилептический статус – это неотложное состояние, с которым рано или поздно сталкивается любой практикующий ветеринарный врач. Лечение в таких случаях облегчается при наличии готового протокола экстренных мер и фенобарбитала для внутривенного введения. В литературе указано много различных доз препарата, и в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход, но приведем ниже один из вариантов протокола:- Обеспечьте внутривенный доступ.
- Введите бензодиазепин внутривенно.
- 0,5 мг/кг диазепама (исторически сложившийся золотой стандарт);
- 0,25–0,5 мг/кг мидазолама (не вызывает раздражения);
- 0,2 мг/кг лоразепама (обеспечивает более длительное действие).
Немедленно возьмите кровь для определения уровня глюкозы, газов крови и электролитов (в частности, Са). Пошлите кровь на клинический анализ крови, биохимию, общий анализ мочи, +/- желчные кислоты, аммиак. При необходимости проверьте концентрации фенобарбитала и/или бромида.
Измерьте температуру тела. При гипертермии (> 40,5 oС) начните охлаждение. С прогностической точки зрения, при температурах > 41,7 oС может возникнуть ДВС-синдром.
Если уровень глюкозы низкий – 60 мг/дл и менее (учтите, что он может быть высоким из-за массивных разрядов симпатической системы, сопровождающих припадки), то, по приблизительным подсчетам, внутривенное введение глюкозы 200 мг/кг повысит концентрацию глюкозы в крови на 100 мг/дл. 50%-ный раствор декстрозы содержит 500 мг/мл, т. е. 0,4 мл/кг, поэтому перед введением разбавьте его до 10%-ного. Если граничное значение низкое, проверьте концентрацию глюкозы в сыворотке, т. к. это может быть артефактом.
В некоторых случаях можно ожидать гипокальциемию (у недавно родивших сук, у собак с хирургически удаленными паращитовидными железами), поэтому в случае наличия гипокальциемии вводят 10%-ный раствор глюконата кальция в дозе 0,5–1,5 мл/кг внутривенно медленно с контролем ЭКГ.
Если бензодиазепин не действует, повторите всю процедуру дважды. Вы можете начать внутривенную инфузию (но перед ней или одновременно с ней проведите соответствующую терапию фенобарбиталом). Существует много различных способов проведения инфузии с постоянной скоростью. Вот 2 основных:
Используйте дозу, которая останавливает припадки при болюсном введении, и введите эту дозу за 1 час посредством инфузии.
Помните об адгезии к пластику (введите некоторое количество препарата через трубку и выбросьте ее) и о необходимости защиты от света при использовании диазепама. Внутривенные бензодиазепины не обеспечивают длительного контроля припадков, так что вам потребуются фенобарбитал или леветирацетам (кеппра), если это случай эпилепсии (т.е. припадки не являются следствием интоксикации) и животное еще не получало антиэпилептического препарата. Преимуществом диазепама является его более низкая цена по сравнению с мидазоламом, а преимуществом мидазолама является возможность его введения в периферическую вену (инфузии диазепама с постоянной скоростью следует производить через центральный катетер).
Если эффекта по-прежнему нет или он наблюдается только в течение нескольких минут, перейдите к противоэпилептическим препаратам более длительного действия:
Нагрузочная доза фенобарбитала равна 12–20 мг/кг внутривенно. Эту дозу необязательно давать в форме одного болюса, хотя некоторые неврологи делают именно так. Начните с болюсов по 4–6 мг/кг, если собака еще не получает фенобарбитал. Если животное уже получает данный препарат, вводите по 2–4 мг/кг фенобарбитала внутривенно болюсно. При этом его концентрации в крови повысятся примерно на 2–4 мкг/мл.
Обратите внимание: внутривенное введение фенобарбитала требует 15–30 минут для достижения эффекта. Скорость нагрузки фенобарбиталом будет зависеть от конкретного случая и приоритетов врача.
Кошкам фенобарбитал вводите по 2–4 мг/кг внутривенно болюсно.
Примечание: некоторые врачи поступают по-своему и вводят болюсно от 12 до 20 мг/кг фенобарбитала собакам, которые еще не получали данный препарат. Если вы собираетесь поступить таким образом, будьте готовы к использованию искусственной вентиляции.
- В настоящее время доступна внутривенная форма кеппры, но она стоит дорого. Ее можно использовать вместо фенобарбитала, в частности при чрезмерной седации или наличия проблем с печенью. Подходящая поддерживающая доза – 20 мг/кг через каждые 8 часов, а в качестве нагрузочной дозы можно дать 60 мг/кг.
- Если припадки прекращаются, продолжайте вводить поддерживающую дозу фенобарбитала 2–3 мг/кг перорально или внутривенно 2 раза в день (если животное еще не получает фенобарбитал) или обдумайте возможность повышения текущей дозы, если животное уже получает фенобарбитал. Поддерживающая доза кеппры – 20 мг/кг через каждые 8 часов.
- Убедитесь, что вы не пропустили метаболическую проблему (глюкоза, кальций, печеночная недостаточность).
- Проверьте, нет ли признаков кровоизлияния.
- Проверьте, нет ли признаков воспалительного заболевания (клинический анализ крови).
- Перейдите на общий наркоз (есть несколько вариантов):
- (i) Пентобарбитал: 1–3 мг/кг внутривенно. Вводите медленно и следите за прекращением припадков. Учтите, что пентобарбитал является барбитуратом с промежуточной длительностью действия и необходимо несколько минут для достижения полного эффекта, поэтому действуйте осторожно! Определите содержание газов в крови, чтобы проверить, нет ли у животного гиповентиляции. Часто лечение прекращают при необходимости введения дозы более 3 мг/кг, однако есть хорошая рекомендация в отношении болюсных доз: если реакции нет, не бойтесь давать большую дозу (часто необходимо 9–12 мг/кг), однако будьте готовы к использованию искусственной вентиляции.
- (ii) Пропофол: 3–6 мг/кг болюсно с последующей инфузией со скоростью 0,2–0,8 мг/кг/мин. Определите содержание газов в крови, чтобы проверить, что у пациента нет гиповентиляции. При необходимости интубируйте и вентилируйте животное. Для некоторых пациентов пропофол является проконвульсантом, однако в большинстве случаев он является антиконвульсантом. Его преимущество перед пентобарбиталом состоит в том, что он должен оказывать меньше депрессорных эффектов на сердечно-сосудистую и дыхательную системы и выход из наркоза происходит гораздо быстрее, чем из пентобарбиталовой комы. Однако он является дорогим препаратом, а при длительном применении может вызывать гипотензию и угнетение дыхания.
- Проанализируйте необходимость выполнения ЭЭГ. Если вы не уверены, что припадки действительно прекратились, или если у животного что-то не так (например, высокая частота сердечных сокращений), лучше выполнить ЭЭГ.
Если вы перешли к фазе наркоза, следует контролировать:
- содержание газов в крови, чтобы убедиться в отсутствии гиповентиляции (также у многих пациентов может развиться аспирационная пневмония и/или некардиогенный отек легких);
- температуру тела;
- кровяное давление, частоту и ритм сердечных сокращений;
- мочевой пузырь (должен быть пустым, поскольку полный мочевой пузырь может привести к повышению частоты сердечных сокращений);
- яремные вены (убедитесь в том, что они не пережаты, для этого предпочтительно держать голову животного под углом к горизонтали, равным 30о);
- размеры и чувствительность зрачков (при любых признаках нарушения неврологического статуса введите маннитол в дозе 0,5–1 г/кг внутривенно медленно);
- если невролог недоступен, постарайтесь исследовать вызванные потенциалы ствола мозга, чтобы определить исходный уровень функции ствола мозга, за которым можно будет легко следить.
Прежде чем прекратить внутривенную инфузию с постоянной скоростью, нужно убедиться в том, что у пациента не было припадков в течение по меньшей мере 12 часов. Когда животное выйдет из анестезии, необходимо проверить его кровь на наличие достаточных концентраций фенобарбитала или кеппры для предотвращения возобновления припадков.
Другие соображения
Если животное получает бромид калия или у него нарушена функция печени и вы хотите избежать нагрузки лекарственными препаратами, которые невозможно метаболизировать, то вы можете ввести кеппру или бромид натрия внутривенно, чтобы достичь терапевтических концентраций бромида. Нагрузочная доза бромида натрия (NaBr ) составляет 400–600 мг/кг внутривенно. Однако следует быть осторожным с внутривенным введением натрия. Существует 2 рекомендуемых режима, кроме того, мы советуем взять пробы крови до (если животное уже получает бромид калия (KBr)) и после нагрузки для проверки концентраций бромида.Для 24-часовой нагрузки используйте раствор, приготовленный в аптеке и расфасованный в мешки, объемом 250 мл с дистиллированной водой или раствор D5W, который содержит 38 мг/мл бромида (Br). Вам нужно ввести примерно 500 мг/кг бромида в течение примерно 8 часов. ОДНАКО раствор также содержит 0,46 мэкв натрия/мл, что примерно в 3 раза больше, чем в 0,9%-ном растворе хлорида натрия (NaCl). Это безопасно для собак, не имеющих предрасположенности к застою крови, однако у пациентов с тяжелым пороком митрального клапана могут возникнуть проблемы. У таких животных нагрузку следует проводить медленнее (см. пункт b).
Для 5-дневной нагрузки: используйте тот же раствор, но вводите 100–150 мг/кг/день. Ежедневно проверяйте уровень бромида: скорость его накопления колеблется в зависимости от количества и типа жидкостей, которые вы вводите животному.
Если животное выходит из пентобарбиталовой комы, вы должны убедиться в том, что у него имеются достаточные концентрации пентобарбитала в крови. Также животные, выходящие из комы, часто загребают лапами, и бывает трудно определить, является ли это припадком или уже восстановлением. Для дифференциации определите частоту сердечных сокращений и попытайтесь перемещать или удерживать животное. Если это не припадок, то частота сердечных сокращений обычно не повышена, а количество загребающих движений уменьшается, когда вы перемещаете животное. Если вы не уверены, введите дозу диазепама и оцените полученный эффект, а также выполните ЭЭГ.
Литература:
- Podell M., Fenner W. R. Bromide therapy in refractory canine idiopathic epilepsy. J Vet Intern Med, 7(5): 318–27, 1993.
- Podell M. Seizures. In BSAVA Manual of Canine and Feline Neurology. Eds Platt S. R. and Olby N. J., Ch 8, pp. 117–135, BASVA, Gloucester, 2013.
- Patterson N. Status epilepticus and cluster seizures. In Advances in Veterinary Neurology. Eds Olby N. J., Jeffery N. D. Vet Clins N Am Sm Anim Pract, 2014.
- Musulin S. E., Mariani C. L., Papich M. G. Diazepam pharmacokinetics after nasal drop and atomized nasal administration in dogs. J Vet Pharmacol Ther, Feb, 34(1): 17–24, 2011.
- Schwartz M., Muñana K. R., Nettifee–Osborne J. A., et al. The pharmacokinetics of midazolam after intravenous, intramuscular, and rectal administration in healthy dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2012 Dec 19. doi: 10.1111/jvp.12032. [Epub ahead of print].
- Podell M., Wagner S. O., Sams R. A. Lorazepam concentrations in plasma following its intravenous and rectal administration in dogs. J Vet Pharmacol Ther, 21: 158–60, 1998.
- Podell M. The use of diazepam per rectum at home for the acute management of cluster seizures in dogs. J Vet Intern Med, 9: 68–74, 1995.
vetpeterburg