г. Санкт-Петербург.
Примерно пять тысяч лет назад в Месопотамии выращивали опийный мак. Прерогатива использования его плодов была только у жрецов. С помощью опия они обращались к богам, о некоторых его свойствах они уже знали и применяли его в медицинских целях6. У древних египтян за 4–6 тысячелетий до нашей эры право приготовления лекарства имели только люди, принадлежавшие к высшей касте священнослужителей, а все лечебное дело, по их верованию, находилось под покровительством бога Тота, которого называли «фармаки» – исцелитель. Отсюда произошли и дошли до наших дней слова с корнем «фарма» («фармацевт», «фармакопея», «фармакология»)2. Об использовании опия в качестве обезболивающего средства нам рассказывают многие источники, которые сохранились до наших дней. Наиболее подробным из них является папирус Эберса, его возраст оценивается в 5400 лет, и сейчас он находится в Лейпцигском университете2.
Первым из опиатов в чистом виде был выделен морфин. Немецкий аптекарь Фридрих Сертюрнер в 1804 году получил из высохшего на воздухе млечного сока опийного мака кристаллический порошок. Смешивая опиум с кормом, ученый ставил опыты на собаках. В результате животные засыпали и не реагировали на болезненные манипуляции, которые он осуществлял. Первый полностью синтетический опиоид петидин был синтезирован также в Германии в 1937 году, где в том же году был получен метадон. Фентанил был впервые синтезирован в Бельгии Полом Янссеном в 1960 году9.
Опиоиды оказывают эффект посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, распределенными по всей центральной и периферической нервной системе, гладкой мускулатуре (желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути и др.)2.Эти рецепторы стимулируются эндогенными пептидами, такими как эндорфины, энкефалины и динорфины, которые образуются в ответ на раздражение8.
Опиоидные анальгетики различаются по своей эффективности в зависимости от того, к какому классу они принадлежат и с каким рецептором взаимодействуют2. Было обнаружено 5 типов опиоидных рецепторов: μ (мю), δ (дельта), σ (сигма), κ (каппа) и ε (эпсилон). Воздействия на каждый из них вызывают различные эффекты (табл. 1)2. Чтобы унифицировать классификацию опиоидных рецепторов, Международный союз фармакологии (International Union of Pharmacology) дал им новые названия: δ (дельта) – ОР1, κ (каппа) – ОР2, μ (мю) – ОР3, ε (эпсилон) – ОР48.
Классификация препаратов, действующих на опиоидные рецепторы:
- Агонисты. Обладают высокой аффинностью и внутренней активностью в отношении рецепторов (морфин, петидин, гидроморфон, метадон, фентанил, суфентанил, альфентанил, ремифентанил и кодеин).
- Частичные агонисты (например, бупренорфин). Не обладают полным сродством в отношении рецепторов.
- Смешанные агонисты-антагонисты (например, буторфанол). Действуют как агонисты одних рецепторов и антагонисты других. Их аффинность и внутренняя активность на рецепторах могут варьироваться.
- Антагонисты (например, налоксон). Ослабляют и устраняют эффекты агонистов из-за их высокой аффинности и низкой внутренней активности8.
Влияние опиоидов на центральную нервную систему
Опиоиды способны как подавлять центральную нервную систему (т. е. вызывать ее торможение), так и возбуждать ее. Торможение проявляется в анальгезии, снижении уровня сознания, а характерные признаки возбуждения – миоз, тошнота и рвота10. Иногда могут возникать возбуждение и дезориентация. Этот эффект обусловлен воздействием опиоидов на гипоталамус, а также может быть связан с непрямой активацией дофаминергических рецепторов. Для того чтобы купировать возбуждение, можно сочетать применение опиоидов с фенотиазинами (ацепромазин), бензодиазепинами (диазепам) и др.8. Примером стимулирующего действия опиоидов можно назвать миоз у собак. Он является результатом μ-связанной стимуляции висцеральных ядер глазодвигательного ядерного комплекса и парасимпатического нерва, иннервирующего зрачок8.Опиоиды можно использовать для эпидуральной и спинальной анальгезии. У такого способа применения есть преимущество в виде хорошего уровня анальгезии при введении низких дозировок, что особенно важно у экстренных и находящихся в тяжелом состоянии пациентов. Например, при эпидуральном введении морфина используется достаточно низкая дозировка – 0,1 мг/кг, при этом анальгезия начинается через 30 минут и продолжается от 12 до 24 часов. Морфин можно смешивать, например, с лидокаином, при этом обеспечивается дополнительная анальгезия и эффект наступает быстрее5.
Необходимо с осторожностью использовать опиоиды у пациентов с повышенным внутричерепным давлением (например, при ЧМТ, гидроцефалии), поскольку эти препараты вызывают изменение чувствительности дыхательных центров к углекислому газу, вследствие чего развивается гиперкапния, которая вызывает вазодилатацию сосудов головного мозга и, соответственно, повышение внутричерепного давления за счет расширившихся сосудов. Это не означает, что применять опиоидные препараты нельзя, просто необходимо контролировать концентрацию CO2 в выдыхаемом воздухе, а в случае повышенного содержания углекислого газа проводить искусственную вентиляцию легких для поддержания его адекватного количества. Внутричерепное давление повышается также при рвоте, которую может вызвать внутримышечное введение морфина. Превентивной мерой может являться введение таких препаратов, как «Серения», «Ондансетрон».
Опиоидные препараты следует с осторожностью применять беременным животным внутривенно, поскольку у плодов гематоэнцефалический барьер еще не полностью развит и может произойти тяжелая передозировка, хотя у матери при этом может не наблюдаться никаких ее признаков. Если применение опиоидных препаратов неизбежно по каким-либо причинам, следует ввести новорожденным детёнышам антагонист опиоидных рецепторов, например, налоксон, с целью купирования возможных негативных последствий. Если применение опиоидных препаратов неизбежно по каким-либо причинам, следует ввести новорожденным детенышам антагонист опиоидных рецепторов, например, налоксон, с целью купирования возможных негативных последствий.
Влияние опиоидов на сердечно-сосудистую систему
Опиоиды в низких дозировках незначительно влияют на сердечно-сосудистую систему. Изменения артериального давления и сократимости миокарда практически отсутствуют, однако при использовании морфина может происходить высвобождение гистамина. Уровень последнего начинает повышаться в плазме крови с 0,15 мг/кг при внутривенном введении в течение не более чем 10 минут, при этом сосудистых эффектов еще не будет, но при увеличении дозы морфина до 0,3 мг/кг понижается давление, увеличивается частота сердечных сокращений, возникает гиперкапния, повышается адреналин в плазме крови. Чтобы избежать этих последствий, морфин внутривенно следует вводить медленно, в течение 20–30 минут7.Опиоиды могут вызывать вагус-опосредованную брадикардию (рис. 1) и атриовентрикулярную блокаду (рис. 2). Эти эффекты возникают вследствие стимуляции ядра блуждающего нерва в продолговатом мозге. Поэтому в случае применения опиоидных препаратов, особенно в высоких дозировках, необходимо контролировать и регистрировать частоту сердечных сокращений с помощью ЭКГ. При выявлении гемодинамически значимых нарушений их можно купировать атропином.
Влияние опиоидов на дыхательную систему
Влияние опиоидов на дыхательную систему заключается в непосредственном угнетении центральных и медуллярных дыхательных центров. Эти препараты также вызывают замедленную реакцию (измененный порог) и пониженную реакцию (изменение чувствительности) на содержание углекислого газа в артериях, что приводит к задержке углекислого газа. При использовании опиоидов в комбинации с другими седативными средствами угнетение дыхания может усугубляться. Опиоиды могут влиять на центр терморегуляции, что впоследствии проявляется в виде тахипноэ, а в высоких дозах могут вызывать бронхоконстрикцию5.Опиоидные препараты
Морфин – чистый μ-агонист, который оказывает дозозависимый обезболивающий и седативный эффекты. Его применяют при выраженном болевом синдроме. Осложнениями являются рвота, диарея и брадикардия. Частоту проявления данных побочных эффектов можно снижать введением морфина медленно внутривенно, а не подкожно или внутримышечно. Если нет возможности сделать это внутривенно, следует перед введением опиоида использовать противорвотный препарат, например «Серению», «Ондансетрон». Морфин является стандартом сравнения для других опиоидов. Так, кодеин в 10 раз слабее, а фентанил практически в 100 раз сильнее этого опиоида (табл. 2)1.Морфин можно применять в виде инфузии с постоянной скоростью (ИПС). Он обладает кумулятивным эффектом, поэтому со временем скорость инфузии снижают, ориентируясь по эффекту. Для усиления качества анальгезии можно использовать комбинации препаратов для ИПС внутривенно, например МЛК: морфин (0,05–0,1 мг/кг) + лидокаин + кетамин. Для внутримышечного или подкожного введения рекомендованы дозировки морфина от 0,1 до 1 мг/кг, продолжительность действия препарата при этом составляет 2–6 часов5.
Более продолжительный эффект морфина наблюдается при использовании у животных с почечной недостаточностью, у гериатрических пациентов, а также у пациентов с гиповолемией и гипотермией. Морфин увеличивает респираторную депрессию и глубину седации в сочетании с бензодиазепинами и антидепрессантами. Данный препарат следует с осторожностью применять у пациентов с выраженным угнетением дыхательного центра и ЦНС, внутричерепной гипертензией, при бронхиальной астме, а также беременным и лактирующим животным8.
Фентанил – чистый μ-агонист. Особенностями этого препарата являются быстрое начало и относительно короткая продолжительность действия, что делает его препаратом выбора для проведения ИПС во время хирургических вмешательств, а также в ОРИТ при выраженном болевом синдроме. Рекомендуемые дозировки для собак – до 60 мкг/кг/час, для кошек – до 24 мкг/кг/час. При использовании более высоких дозировок во время отмены препарата может возникать стадия возбуждения. Можно комбинировать, например, с ЛК: фентанил (2–5 мкг/кг/ч) + лидокаин + кетамин. В таком случае используются минимальные дозировки препаратов, что снижает вероятность проявления побочных эффектов при обеспечении хорошего качества анальгезии5.
Фентанил следует с осторожностью применять животным с бронхиальной астмой, угнетением дыхательного центра, черепно-мозговой гипертензией, а также в период беременности и лактации.
Ремифентанил – чистый μ-агонист. В отличие от других опиоидов он метаболизируется неспецифическими эстеразами плазмы, что делает использование данного препарата возможным (особенно) при тяжелых нарушениях функции печени. У ремифентанила очень короткий период полураспада, всего 7 минут, в то время как у фентанила – 10–20 минут. Эффект препарата быстро проходит, даже если продолжительность ИПС была очень длительной5. Из осложнений, возникающих от применения ремифентанила, можно выделить дыхательную депрессию, которая быстро разрешается после прекращения введения препарата. В связи с этим следует осуществлять контроль респираторной деятельности и при необходимости обеспечивать адекватную ИВЛ. Ремифентанил в России не зарегистрирован1.
Суфентанил – чистый μ-агонист. В настоящее время суфентанил является самым сильным наркотическим анальгетиком в мире. Относится к группе синтетических опиоидных анальгетиков высокой эффективности (примерно в 500 раз сильнее морфина) и короткого действия. Препарат был впервые синтезирован в 1974 году. Суфентанил в России не зарегистрирован1.
Трамадол – агонист μ-опиоидных рецепторов, однако он оказывает обезболивающее действие главным образом за счет ингибирования обратного захвата норадреналина и серотонина. Трамадол в настоящее время относится к списку сильнодействующих и ядовитых веществ. У собак не образуется активный метаболит – О-дезметилтрамадол, ответственный за большую часть его обезболивающего эффекта у людей, так что эффективность препарата у этих животных остается под вопросом8. В отличие от собак кошки вырабатывают указанный метаболит, поэтому трамадол у данного вида животных считается эффективным анальгетиком, несмотря на то что он в 10–20 раз слабее морфина4. Препарат можно вводить подкожно, внутримышечно, внутривенно. Дозировка у собак составляет 5–10 мг/кг 3 раза в сутки, у кошек – 1–2 мг/кг 1–2 раза в сутки5.
Показанием к применению является болевой синдром слабой и средней интенсивности различной этиологии.
Трамадол следует с осторожностью применять у пациентов с травмой головного мозга и при внутричерепной гипертензии.
Буторфанол – опиоидный препарат, обладающий агонистической активностью в отношении κ-рецепторов и высокоаффинной антагонистической активностью в отношении μ-рецепторов. Рекомендуемые дозировки составляют 0,2–0,4 мг/кг внутривенно, внутримышечно или подкожно болюсно или 0,1–0,2 мг/кг/час ИПС. Считается, что препарат эффективен при слабой и умеренной висцеральной боли и используется в качестве анальгетика для незначительных плановых хирургических процедур. Для обезболивания можно использовать внутривенный, внутримышечный и подкожный пути введения. Продолжительность обезболивания у кошек и собак колеблется от 30 до 120 минут. Буторфанол вызывает мягкий седативный эффект в течение примерно 4 часов и является эффективным противокашлевым средством, поэтому он полезен для премедикации у пациентов, проходящих обследования дыхательных путей и бронхоскопию.
Угнетение дыхания, связанное с буторфанолом, менее выражено, чем у полных μ-агонистов. Степень угнетения дыхания характеризуется «потолочным эффектом», как и его обезболивающее действие. Так, увеличение дозы препарата не усиливает степень угнетения дыхания и анальгезии, такой особенностью обладают все смешанные агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. Буторфанол может быть использован для устранения нежелательных эффектов полных μ-агонистов1 и обеспечения анальгезии, опосредованной κ-рецептором. Рекомендуется 0,1–0,4 мг/кг буторфанола разводить в большом объеме физиологического раствора (5–10 мл в зависимости от размера пациента) и вводить внутривенно небольшими порциями каждые 2–5 минут, пока не произойдет ожидаемая реакция организма пациента5.
Буторфанол следует применять с осторожностью беременным и лакирующим пациентам.
Налоксон – опиоидный антагонист. С большой аффинностью он связывается с μ-, κ- и δ-рецепторами, конкурентно вытесняя агонисты с меньшей аффинностью, таким образом, прекращая действие агонистов. Налоксон – препарат короткого действия, при введении одного болюса (2–40 мкг/кг внутривенно) он действует от 15 минут до 1 часа. Если ввести сразу всю дозу налоксона, то при вытеснении морфина и других опиоидов из рецепторных участков антагонист может полностью отменить все эффекты опиоидов. Таким образом, седация, угнетение дыхания и анальгезия могут резко отмениться, что приводит к сильной, острой боли, возбуждению и стрессу. Разведенный препарат рекомендовано вводить медленно и титровать его путем внутривенной инфузии до желаемого эффекта. Поскольку сложно титровать налоксон с сохранением только анальгетического эффекта, можно использовать буторфанол или налбуфин, что приведет к частичной отмене действия агонистов5.
Заключение
Неотъемлемой частью анестезии, анальгезии и интенсивной терапии является применение одних из самых безопасных обезболивающих препаратов – опиоидов. Помимо обезболивающего эффекта, они могут обеспечивать седативный эффект и подавление кашлевого рефлекса. Эти препараты играют большую роль в терапии боли у пациентов в критическом состоянии благодаря своей эффективности и относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы.Список литературы:
- Арбух Д. М., Абузарова Г. Р., Алексеева Г. С. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1) // Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2017. – Т. 14, № 3. – С. 58–67.
- Бунятян А. А., Мизиков В. М., Бабалян Г. В., Борисова Е. О. Рациональная фармакоанестезиология: Руководство для практикующих врачей. – М.: Литерра, 2006. – 800 с.
- Машковский М. Д. Лекарственные средства. – 15-е изд. – М.: Новая Волна, 2005. – 1200 с.
- Pypendop B. H., Siao K. T., Ilkiw J. E. Effects of tramadol hydrochloride on the thermal threshold in cats. Am J Vet Res, 70: 1465–1470, 2009.
- Duke-Novakovski T., Marieke de Vries, Chris Seymour. BSAVA Manual of Canine end Feline Anaesthesia end Analgesia. British small Animal veterinary Association. – 2016. – 464.
- Andrea M. Trescot et al. Opioid Pharmacology // Pain Physician. – 2008. – Т. 11, № 2S. – С. 133–153.
- Baldo B. A., Pham N. H. Histamine-releasing and allergenic properties of opioid analgesic drugs: resolving the two. Anaesth Intensive Care, 40(2): 216–235.
- Brain M. Cox, Macdonald J. Christie et al. Challenges for opioid receptor nomenclature: IUPHAR Review 9 // British Journal of Pharmacology. – 2015. – Jan. – 317–323.
- Jurna I. Sertürner und Morphin – eine historische Vignette. Schmerz. – 2003. – T. 17, № 4. – С. 280–283.
- William J. Tranquilli, John C. Thurmon, Kurt A. Grimm Lumb&Jones’ veterinary anesthesia and analgesia. Blackwell Pub., 2007. – 1061.
vetpeterburg