В начале XIX века американский нейрохирург Харви Кушинг и одесский невролог Николай Иценко впервые независимо друг от друга описали у людей некие клинические проявления болезни, которую назвали polyglandular syndrome. Позже Кушинг связал клинические проявления синдрома с наличием у больных базофильных аденом гипофиза. Было обнаружено, что данные опухоли продуцируют повышенное количество адренокортикотропного гормона (кортикотропин, АКТГ), который вызывает гиперплазию обоих надпочечников. Более углубленное изучение данной патологии позволило выявить несколько первичных причин гиперадренокортицизма (ГАК), но именно хроническое воздействие большого количества глюкокортикоидов (гормонов коры надпочечников) на организм человека или животного обусловливает клиническую картину заболевания.
Гипофизарный гиперадренокортицизм собак (синдром Кушинга) – пожалуй, самая распространенная эндокринная патология пожилых собак, составляющая 80–90 % от общего числа всех случаев ГАК. Причинами заболевания, как и у людей, являются функциональные АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза и аденокарциномы.
Функциональные опухоли гипофиза классифицируют по размеру и степени инвазии (табл. 1, 2). В настоящее время нет единого признанного алгоритма относительно дифференциации микроаденом и макроаденом. Вследствие того что размер гипофиза у собак варьируется в диапазоне от 2,1 до 6 мм, классификация опухолей по их размеру не всегда состоятельна. Для более адекватной оценки размера опухолей с учетом веса собаки используют соотношение высоты гипофиза к величине поверхности мозга (P/B ratio).
Тем не менее существует классификация, согласно которой микроаденомы – это образования диаметром менее 10 мм, а макроаденомы – более 10 мм. С развитием и повышением доступности таких методов визуализации, как КТ и МРТ, макроаденомы диагностируются все чаще, но истинная распространенность достоверно неизвестна в связи с тем, что данные исследования головного мозга у собак с синдромом Кушинга не входят в рутинную практику ветеринарных специалистов.
Диагностика
При подозрении на синдром Кушинга необходимо учитывать анамнез, клинические признаки, лабораторные данные и результаты визуальных методов исследования, а затем переходить к специфическим функциональным тестам.Анамнез. Ключевые моменты:
- Применение глюкокортикоидов.
- Наличие полиурии/полидипсии (потребление воды – более 100 мл на кг массы тела в сутки, мочевыделение – более 50 мл на кг массы тела в сутки).
- Прекращение полового цикла.
- Наличие полифагии.
Клинические признаки
Клиническими признаками гиперадренокортицизма являются полиурия/полидипсия, полифагия, увеличение объема брюшной полости, симметричные алопеции, изменения кожи (пиодерма, кальциноз и истончение), инфекции мочеполового тракта, гипертензия. Все эти признаки развиваются вследствие гиперкортизолемии (табл. 3).К дополнительным признакам можно отнести нейромышечные симптомы (миопатию, псевдомиотонию) и неврологические расстройства у собак с макроаденомами по причине масс-эффекта. Псевдомиотония считается редким клиническим признаком и встречается приблизительно у 1 % собак с ГАК.
В настоящее время все чаще встречаются пациенты с легкими или изолированными клиническими признаками ГАК (например, только полиурия/полидипсия), это связано с развитием осведомленности ветеринарных специалистов о данной патологии. Так, атипичными признаками синдрома Кушинга могут быть тромбоэмболия, панкреатит, повреждение крестообразных связок, паралич лицевого нерва, мукоцеле желчного пузыря, псевдомиопатии.
Лабораторные изменения у собак с синдромом Кушинга изображены в таблице 4.
У собак с билатеральными симметричными алопециями, лишним весом, летаргией, гиперхолестеринемией ГАК и гипотиреоз входят в список дифференциальных диагнозов. Вследствие того что кортизол способен влиять на функцию щитовидной железы, у собак с синдромом Кушинга нередко ошибочно диагностируется гипотиреоз. Чтобы избежать таких проблем, ГАК должен быть исключен в первую очередь, особенно у тех животных, клинические признаки которых нетипичны для гиперадренокортицизма (полифагия, полиурия/полидипсия, значительно повышенная щелочная фосфатаза).
Радиография
На радиограмме брюшной полости у собак с синдромом Кушинга можно обнаружить несколько изменений:- увеличение печени;
- усиление контрастности внутренних органов;
- кальциноз кожи, минерализация мягких тканей;
- растяжение мочевого пузыря;
- камни мочевого пузыря;
- увеличение надпочечников/минерализация надпочечников;
- остеопения.
В грудной полости могут быть обнаружены следующие изменения: минерализация стенки трахеи и бронхов, метастазы, кардиомегалия.
Ультразвуковое исследование
Надпочечник (фото2). Согласно данным Соулсби, Холланда, Хадсона и Беренда (Soulsby, Holland, Hudson и Behrend), максимальный диаметр надпочечников (толщина каудального полиса в сагиттальном разрезе) у собак с ГАК в зависимости от веса следующий:- вес до 10 кг – 5,4 мм;
- вес от 10 до 30 кг – 6,8 мм;
- вес более 30 кг – 8,0 мм.
МРТ и КТ. Данные методы позволяют визуализировать опухоли гипофиза, надпочечников, а также метастазирование в другие органы. Магнитно-резонансная томография более чувствительна в отношении микроаденом гипофиза (фото 2).
Специфические тесты
Малая и большая дексаметазоновые пробы (МДП и БДП)
МДП считается золотым стандартом в диагностике спонтанного ГАК, по данным разных литературных источников, чувствительность теста варьируется от 85 до 100 %, специфичность – от 44 до 73 %.Протокол проведения тестов:
- Забор крови (базальный кортизол).
- Введение дексаметазона – 0,01 мг/кг (МДП) или 0,1 мг/кг (БДП) (в ампуле 3 мг активного вещества).
- Забор крови через 4 часа после введения дексаметазона.
- Забор крови через 8 часов после введения дексаметазона.
- Повышение уровня кортизола (через 8 ч после введения дексаметазона 0,01 мг/кг) более 40 нмоль/л (по данным лаборатории «Поиск») означает наличие ГАК (ложноположительные результаты могут быть у животных при неадренальных заболеваниях); если уровень кортизола находится в пределах референсных значений – ГАК отсутствует, либо 5–10 % собак с ранним развитием ГАК могут иметь уровень кортизола менее 40 нмоль/л через 8 ч после введения дексаметазона.
- Если уровень кортизола через 8 ч после введения дексаметазона превышает референсные значения, оцениваем базальный уровень кортизола и уровень - через 4 ч после введения дексаметазона. Если присутствует супрессия не менее 50 % через 4 или 8 ч относительно базального уровня, то гипофизарный ГАК считается подтвержденным.
Обобщение.
У собак с гипофизарным ГАК при проведении МДП:а) уровень кортизола через 4 ч меньше нормы или меньше 50 % базального уровня;
б) уровень кортизола через 8 ч меньше 50 % базального уровня и выше нормы.
У собак с гипофизарным ГАК при проведении БДП уровень кортизола через 4 и/или 8 ч меньше нормы или меньше 50 % базального уровня.
Около 75 % собак с гипофизарным ГАК при проведении малой или большой дексаметазоновой пробы соответствуют указанным выше критериям. Из них 88 % демонстрируют супрессию при МДП, 12 % – при БДП.
Проба с АКТГ. Чувствительность данного теста варьируется в диапазоне 60–85 %, специфичность достаточно низкая. Около 60–80 % собак с хроническими неадренальными заболеваниями могут реагировать положительно при введении синтетического АКТГ, поэтому важно исключить неадренальные заболевания. Диагноз «гиперадренокортицизм» может считаться подтвержденным при значении кортизола после введения АКТГ более 600 нмоль/л у животных с типичными клиническими признаками ГАК.
Проба с АКТГ используется главным образом для контроля лечения синдрома Кушинга, а также для диагностики болезни Аддисона (гипоадренокортицизма).
Клинический случай гипофизарного ГАК с микроаденомой гипофиза
Собака, такса, кобель, 8 лет, скованность в движении, «ходульная походка», полиурия и полидипсия (120–140 мл/кг в сутки).Анамнез: в течение жизни не болела, вакцинирована, дегельминтизирована в сроки. Появилась скованность в движениях около 3–4 дней назад, сегодня стала ходить хуже, как на ходулях. Стала больше пить около месяца назад, пьет около 1–1,2 л в сутки. Рацион натуральный. Писать стала больше.
Физикальное обследование: умеренный симметричный гипотрихоз, отвисание живота, комедоны, «пергаментная» кожа в паху, ригидность и уплотнение мышц, особенно выраженное на задних конечностях (фото 3). Температура и аускультация в норме. АД = 170/100.
Диагностика:
- лимфопения;
- плотность мочи – 1,010;
- гиперхолестеринемия (8,73 ммоль/л, норма – до 7 ммоль/л);
- гипертриглицеридемия (10,53 ммоль/л, норма – до 1,5 ммоль/л);
- щелочная фосфатаза – 220 МЕ/л (норма – до 150 МЕ/л);
- МДП: 1) 286,2 нмоль/л; 2) 34,4 нмоль/л; 3) 172,5 нмоль/л;
- ЭМГ: комплексы повторяющихся разрядов (псевдомиотония);
- УЗИ: билатеральная гиперплазия надпочечников, умеренная гепатомегалия (фото 4).
Диагноз: псевдомиотония, ассоциированная с ГАК гипофизарного происхождения.
Псевдомиотония – это редкое расстройство, характеризующееся продолжительным сокращением мышц после какого-либо действия, расслабление наступает с запозданием. Причина данного феномена до сих пор не ясна.
Клинические признаки псевдомиопатии при ГАК: напряженность конечностей, скованная «ходульная» походка, гипертрофия мышц. Патология обычно затрагивает задние конечности на ранних стадиях заболевания и прогрессирует в генерализованную мышечную слабость, признаки болезненности, как правило, отсутствуют.
Диагноз ставится на основании анамнеза, клинических признаков, лабораторных исследований и данных электромиографии (ЭМГ). Характерной находкой на ЭМГ являются комплексы повторяющихся разрядов (фото 5).
При гистологическом исследовании участка мышц у собак с ГАК и псевдомиотонией обнаруживают умеренные дегенеративные процессы, заключающиеся в изменении размера мышечных волокон, наличии фокальных некрозов, атрофии и расщепления волокон.
Необходимо дифференцировать псевдомиотонию от истинной миотонии, которая является врожденной патологией у некоторых пород собак (например, у пуделей). При врожденной миотонии клинические признаки проявляются уже в раннем возрасте, также есть отличия в данных ЭМГ.
Клинический случай гипофизарного ГАК с макроаденомой гипофиза
Йоркширский терьер, сука, 12 лет, полиурия/полидипсия, полифагия, алопеции, шаткость походки, изменение поведения.Анамнез: собака давно облысела, изменился цвет шерсти, появились черные точки, лечили кожу, много пьет и писает уже более 6–8 месяцев, изменилась конфигурация тела, в последний месяц стала пошатываться, бродить по дому.
Физикальное обследование: значительные симметричные алопеции, отвисание живота, кальциноз кожи, комедоны, «пергаментная» кожа (фото 6). Выраженная генерализованная мышечная слабость, атаксия. Температура и аускультация в норме.
Диагностика:
- стрессовая лейкограмма;
- плотность мочи – 1,010;
- гипертриглицеридемия (4,55 ммоль/л, норма – до 1,5 ммоль/л);
- щелочная фосфатаза – 2930 МЕ/л (норма – до 150 МЕ/л);
- МДП: 1) 482 нмоль/л; 2) 243 нмоль/л; 3) 402 нмоль/л;
- УЗИ: билатеральная гиперплазия надпочечников, гепатомегалия (фото 7).
Заключение
Гипофизарный гиперадренокортицизм – распространенная разновидность синдрома Кушинга у собак, имеющая богатый спектр клинических проявлений, которые могут зависеть от продолжительности течения болезни, размера опухоли гипофиза. Причина возникновения других симптомов, таких как псевдомиопатия, до настоящего времени неизвестна. Описана эта патология как у собак с запущенной формой, так и с ранним началом ГАК.В настоящее время МРТ или КТ головного мозга нечасто выполняется у собак с гипофизарным ГАК, но с развитием доступности методов лечения, которые будут воздействовать непосредственно на гипофиз, необходимость дифференциации макро- и микроопухолей, несомненно, возрастет.
Литература:
- BSAVA Manual of Canine and Feline Endocrinology, 4th edition, edited by Carmel Mooney and Mark Peterson.
- Textbook of Veterinary Internal Medicine Expert Consult, 7th Edition Expert Consult by Stephen J. Ettinger, DVM, DACVIM and Edward C. Feldman, DVM, DACVIM.
- Ultrasonographic evaluation of adrenal gland size compared to body weight in normal dogs. Soulsby S. N., Holland M., Hudson J. A., Behrend E. N. Vet Radiol Ultrasound. 2015 May-Jun; 56 (3): 317-26. doi: 10.1111/vru.12236. Epub 2014 Dec 15.
- Feldman E. C., Feldman M. S., Nelson R. W. Use of low and high-dose dexamethasone tests for distinguishing pituitary dependent from adrenal tumor hyperadrenocorticism in dogs. JAVMA, 1996.
- Behrend E. N., Kooistra H. S., Nelson R., et al. Diagnosis of spontaneous canine hyperadrenocorticism: 2012 ACVIM consensus statement (small animal). J Vet Intern Med, 2013.
vetpeterburg