Специализированное научно-практическое издания для ветеринарных врачей и студентов ветеринарных ВУЗов.

Авторы: Джули Леметайер и Шона Блуа. Кафедра клинических исследований, Ветеринарный колледж Онтарио, Гуэлфский университет, Гуэлф, Онтарио N1C 1G9.

Введение

После постановки диагноза «гиперадренокортицизм» (ГАК) перед клиницистом встает ряд вопросов, на которые необходимо ответить, чтобы выбрать стратегию лечения: «Какова этиология ГАК у конкретного пациента?», «Какие финансовые возможности имеет владелец и насколько он готов принимать участие в лечении?», «Как выглядит соотношение рисков и пользы терапии в сравнении с последствиями болезни?».

Стратегии лечения гипофизарного и надпочечникового ГАК подразделяются на три основные категории: медикаментозная терапия, хирургическое лечение и лучевая терапия. Оптимальная медикаментозная терапия должна иметь минимальные побочные эффекты и одновременно снижать выраженность клинических проявлений ГАК, в том числе полиурии/полидипсии (ПУ/ПД), полифагии, изменений со стороны кожи и шерсти, избыточного отложения жира на туловище, мышечной слабости и алопеции¹. В идеале она также должна смягчать вредные физиологические последствия ГАК, включая гипертензию, тромбоэмболию и протеинурию.

Трилостан – это синтетический стероид, который избирательно ингибирует фермент 3β-гидроксистероиддегидрогеназу (3β-ГСДГ) в коре надпочечников. Ингибирование 3β-ГСДГ блокирует превращение прегненолона в прогестерон², подавляя тем самым продукцию глюкокортикоидов и, в меньшей степени, минералокортикоидов и половых гормонов.

Трилостан используется для лечения собак с ГАК уже почти 20 лет, а продукт, одобренный для ветеринарного применения, впервые появился в Канаде в 2009 году. Выраженность клинических проявлений ГАК снижается постепенно, и качество их контроля варьируется в разных исследованиях. Показатели хорошего контроля заболевания у собак после нескольких недель терапии трилостаном варьировались в пределах 50–100%^3-13. Тем не менее после нескольких месяцев лечения частичный или полный контроль клинических признаков у пациентов наблюдался более чем в 75% случаев^3-13. Легкие или умеренные побочные эффекты встречались в 0–40% случаев^3-13.

В недавно опубликованной статье среднее время выживания у 26 собак с ГГАК, не получавших никакого лечения, существенно сократилось (506 дней) по сравнению с 17 собаками, получавшими трилостан в дозе 1–3 мг/кг 1 раз в день (каждые 24 ч) или 2 раза в день (каждые 12 ч); собаки, получавшие трилостан, не достигли медианы выживаемости к концу исследования¹⁴. Авторы данного исследования пришли к выводу, что отказ от терапии трилостаном увеличивает риск смерти у собак с ГГАК. На основании этого можно предположить, что трилостан оказывает благотворное действие на собак с ГГАК. Тем не менее у многих собак, не получавших лечения, причина смерти либо была неизвестна, либо, по-видимому, не была связана с ГГАК. Кроме того, ретроспективный характер исследования затрудняет достоверное сравнение пациентов, которых лечили и не лечили трилостаном.

В ряде исследований сообщалось о сходной эффективности трилостана и митотана, аналогичном или более длительном времени выживания пациентов и аналогичной или более низкой частоте возникновения побочных эффектов при использовании трилостана по сравнению с митотаном для лечения собак с ГГАК и НГАК^13,15-18. Выживаемость на протяжении более длительного периода времени была обнаружена при сравнении трилостана с митотаном в неселективном адренолитическом протоколе¹⁸. Тем не менее в ветеринарной литературе отсутствуют крупные проспективные рандомизированные контролируемые исследования, определяющие, какой препарат лучше подходит для лечения собак с ГАК, однако опубликовано много научных статей, подробно описывающих применение трилостана в терапии этих пациентов. В данной статье мы приводим краткую информацию о фармакологии трилостана и обобщаем последние исследования, описывающие результаты лечения трилостаном собак с ГАК.

Фармакология

Трилостан - это конкурентный ингибитор 3β-ГСДГ. Блокада, которую он вызывает, обратимая и, судя по всему, дозозависимая¹⁹. 3β-ГСДГ катализирует превращение прегненолона в прогестерон и дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в андростендион. Таким образом, ферментативное действие 3β-ГСДГ необходимо для синтеза кортизола и остальных стероидов, в том числе минералокортикоидов, половых стероидов и других глюкокортикоидов. Угнетение продукции прогестерона снижает синтез кортизола в пучковой зоне коры надпочечников, а также продукцию альдостерона в клубочковой зоне и продукцию андростендиона в сетчатой зоне. Вопреки предыдущему исследованию²⁰, в более позднем исследовании не было обнаружено влияния трилостана на концентрацию ДГЭА. Это дает основания предполагать, что у собак может присутствовать более одной формы фермента 3β-ГСДГ и что трилостан по-разному влияет на каждый изофермент²¹. Однако различия в результатах можно объяснить тем, что первое исследование проводилось in vivo, а второе – in vitro²¹.

У собак трилостан также может подавлять активность ферментов 11β-гидроксилазы и 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-ГСДГ)^20,22. 11β-ГСДГ катализирует превращение физиологически активного кортизола в неактивный кортизон.

Исследования, касающиеся фармакокинетики трилостана у здоровых собак, показали, что максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 1,7–3,8 ч после его введения и возвращается к исходному уровню примерно через 12 ч («Веторил» (трилостан), инструкция по применению лекарственного препарата, 2015, «Декра Ветеринари Продактс», Пуэнт-Клер, Квебек). Исследования собак с ГАК показали, что у некоторых животных время активного действия трилостана может быть гораздо меньше 12 ч^23,24.

Дозы

В настоящее время трилостан выпускается в капсулах по 5, 10, 30, 60 и 120 мг («Веторил»). Начальная доза, рекомендованная производителем, составляет 2,2–6,6 мг/кг перорально каждые 24 ч в зависимости от массы тела и размера капсул. Ранее в инструкциях на упаковке начальные дозы трилостана подразделялись на категории в зависимости от массы тела (менее 5 кг – 30 мг, 5–20 кг – 60 мг, более 20 кг – 120 мг каждые 24 ч). В одном исследовании этот подход к дозированию сравнивался с расчетом дозы в мг/кг (2–5 мг/кг каждые 24 ч). Такие параметры, как улучшение клинического состояния и снижение уровня кортизола, были сопоставимы в обеих группах, однако при расчете дозы в мг/кг риск возникновения побочных эффектов был ниже²⁵.

Исследования с участием собак с ГАК, получавших трилостан, показали, что дозы, необходимые для контроля заболевания, могут варьироваться в широком диапазоне – от 0,42 до 50 мг/кг в сутки^3-13,19,23 (табл. 1, 2), однако эти исследования имели совершенно разные дизайны. Несмотря на то что большинство из них представляли собой проспективные клинические испытания, некоторые исследования являлись ретроспективными^6,7,13, что предполагает повышенный риск возникновения ошибок, связанных с отбором, классификацией и предвзятой информацией. Количество собак, участвовавших в исследованиях, варьировалось от 9 до 78, эти животные принадлежали к разным породам и имели разную массу тела^3-13,19. Количество пациентов может влиять на статистические результаты – в небольших популяциях может повышаться риск ошибок второго рода^3,8,9,11,13. Было обнаружено, что собакам с массой тела > 25–30 кг и, возможно, > 15 кг для контроля клинических признаков требуется более низкая доза трилостана на кг массы тела, чем собакам с массой тела ≤ 15 кг^5,10,27. В исследованиях с участием собак, имеющих массу тела < 15 кг^3,9 или объединенных в одну группу⁷ с массой тела < 10 кг, риск систематической ошибки повышался. Кроме того, в одних исследованиях для диагностики ГАК у собак с согласующимися клиническими и биохимическими изменениями использовался один подтверждающий тест^4-8,13, а в других – как минимум два^3,9-12. Эти тесты включали определение соотношения кортизола и креатинина в моче, стимулирующую пробу с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и/или малую дексаметазоновую пробу. Исследования, в которых для подтверждения диагноза ГАК использовалось меньше тестов, с большей вероятностью включали собак, у которых ГАК был диагностирован ошибочно.

Наиболее заметными различиями между исследованиями были время выполнения стимулирующей пробы с АКТГ после введения трилостана и определение качества контроля заболевания. После введения трилостана стимулирующая проба с АКТГ проводилась в разное время в течение дня^4,5,9 либо спустя определенные промежутки времени: 2–6 ч^3,7, 3–4 ч¹¹, 3 ч¹², 2–4 ч⁶, 4–6 ч^8,10 или 8–12 ч^8,10,13. Верхний предел диапазона допустимой АКТГ-стимулированной концентрации кортизола варьировался от 69 нмоль/л³ до 250 нмоль/л⁴ через несколько часов после введения трилостана. В некоторых исследованиях по результатам стимулирующей пробы с АКТГ дозу трилостана чаще всего корректировали^3,5,7. В других исследованиях у собак с высокой (а в некоторых случаях – с низкой) АКТГ-стимулированной концентрацией кортизола дозу трилостана оставляли неизменной до тех пор, пока клинические признаки находились под контролем^6,8,9,11,12.

Помимо перечисленных различий в дизайнах, объясняющих существенные расхождения в дозах между исследованиями, некоторая межиндивидуальная вариабельность также может быть обусловлена низкой растворимостью трилостана в воде и, следовательно, различной абсорбцией препарата¹⁵. Кроме того, не исключено, что расхождение в дозах может быть связано с изменениями активности 3β-ГСДГ в надпочечниках собак или с различиями в конверсии трилостана в активные метаболиты, в частности в кетотрилостан²¹. Стоит отметить, что для улучшения всасывания следует давать трилостан вместе с пищей, в том числе в дни проведения повторных стимулирующих проб с АКТГ.

В исследованиях, описывающих применение трилостана каждые 24 ч (табл. 1)^3-9, начальная доза варьировалась от 1,0 до 20 мг/кг каждые 24 ч при средней дозе 2,9–6,4 мг/кг каждые 24 ч. Итоговая доза трилостана варьировалась от 8,0 до 50 мг/кг каждые 24 ч при средней дозе 2,8–19 мг/кг каждые 24 ч. Однако, как упоминалось выше, продолжительность кортизоловой супрессии после приема трилостана часто составляет менее 12 ч, поэтому в ряде исследований изучалась клиническая эффективность трилостана для лечения ГГАК и НГАК при введении препарата каждые 12 ч (табл. 2)^7-13.

В исследованиях, описывающих применение трилостана каждые 12 ч, начальная доза варьировалась от 0,5 до 7,5 мг/кг каждые 12 ч при средней дозе 0,78–3,1 мг/кг каждые 12 ч. Итоговая доза трилостана варьировалась от 0,21 до 9,05 мг/кг каждые 12 ч при средней дозе 1,43–3,75 мг/кг каждые 12 ч. В исследованиях, представленных в таблице 2, 10 из 180 собак (5,6%) для успешного контроля клинических признаков должны были получать трилостан 3 раза в день^11,12.

Собаки, получавшие трилостан каждые 24 или 12 ч, для контроля заболевания нуждались в частой корректировке дозы^3-13. В этих исследованиях через 6 мес. клинические признаки улучшились более чем у 75% собак, получавших трилостан каждые 24 ч^3-9. Темпы улучшения были разными, и в одном исследовании спустя 6 мес. полное разрешение клинических признаков наблюдалось только в 42% от общего числа случаев (5/12 собак)⁸. В исследованиях, описывающих применение трилостана каждые 12 ч, контроль заболевания через 6 мес. оценивался как хороший у 67–100% собак^7-13. В период от 2 до 4 мес. терапии уровень кортизола находился в пределах целевого диапазона у 57–100% собак, получавших трилостан каждые 24 ч, и у 69–100% собак, получавших трилостан каждые 12 ч.

Среди 11 исследований, перечисленных в таблицах 1 и 2, побочные эффекты были зарегистрированы у 35 из 264 (13%) собак, получавших трилостан каждые 24 ч, и у 34 из 180 (19%) собак, получавших трилостан каждые 12 ч. В обеих группах большинство неблагоприятных эффектов были легкими или умеренными и включали незначительные нарушения электролитного баланса без клинических признаков, а также временное снижение аппетита, рвоту, диарею и вялость.

Таблица 1. Краткое изложение клинических исследований, в которых собаки с гиперадренокортицизмом получали трилостан 1 раз в день.

Таблица 2. Краткое изложение клинических исследований, в которых собаки с гиперадренокортицизмом получали трилостан несколько раз в день.

На сегодняшний день прямое сравнение эффективности терапии трилостаном у собак в режимах введения каждые «24 ч» и «12 ч» проводилось в трех исследованиях. Августо с соавт. (Augusto et al.)⁷ пришли к выводу, что при введении трилостана каждые 24 ч и каждые 12 ч клиническое состояние у собак улучшилось в одинаковой степени. В этом ретроспективном исследовании контроль клинических признаков и концентрации кортизола наступил раньше в группе с режимом введения «12 ч». Средняя итоговая доза составила 7,6 мг/кг в сутки в группе «24 ч» и 5,4 мг/кг в сутки – в группе «12 ч» (2,7 мг/кг каждые 12 ч). Сообщения о побочных эффектах с легкой или умеренной степенью тяжести чаще встречались в группе «12 ч» по сравнению с группой «24 ч». Тем не менее вероятность отмены лечения у животных, получавших трилостан каждые 24 ч, была на 15% выше, хотя четкое объяснение причины этой разницы отсутствовало.

В другом исследовании Чо с соавт. (Cho et al.)⁹ сравнивали режимы введения трилостана каждые 12 и 24 ч у собак с массой тела < 5 кг. В группе животных, получавших трилостан в низкой дозе (0,5–1 мг/кг) каждые 12 ч, неблагоприятных эффектов было меньше, чем в группе животных, получавших 30 мг/собаку каждые 24 ч (6–12 мг/кг в сутки). Через 24 недели после начала терапии трилостаном контроль клинических признаков и концентрации кортизола наблюдался у 100% собак в обеих группах, однако в группе «12 ч» улучшение происходило медленнее. Средняя итоговая суточная доза, необходимая для контроля ГАК, в группе «12 ч» была гораздо ниже, чем в группе «24 ч» (2,9 мг/кг в сутки в группе «12 ч» и 7,1 мг/кг в сутки в группе «24 ч»). Кроме того, в группе «12 ч» неблагоприятных эффектов было меньше⁹.

Аренас с соавт. (Arenas et al.)⁸ в своем исследовании сравнили две группы собак с ГГАК, в одной из которых животные получали трилостан каждые 12 ч, а в другой – каждые 24 ч. Средняя итоговая доза составила 4,6 мг/кг в сутки в группе «24 ч» и 4,7 мг/кг в сутки в группе «12 ч» (2,4 мг/кг каждые 12 часов). Собак с полным исчезновением клинических признаков в группе «12 ч» было больше, чем в группе «24 ч» (через 6 мес. терапии полное выздоровление наблюдалось у 69% в группе «12 ч» и у 42% – в группе «24 ч»). Несмотря на то что собаки из группы «12 ч» отвечали на терапию чаще, между группами не было существенной разницы в показателях средней АКТГ-стимулированной концентрации кортизола. Оба протокола были безопасными и в целом хорошо переносились.
По результатам этих исследований видно, что при режиме введения трилостана каждые 12 ч общая суточная доза в основном получается ниже рекомендованной производителем, что приводит к безопасному и эффективному лечению собак с ГАК. При использовании протокола «два раза в сутки» терапию рекомендуется начинать с доз 0,5–1 мг/кг каждые 12 ч, при этом для собак с массой тела > 30 кг начальная доза не должна превышать 30 мг/собаку. Стоит отметить, что у некоторых собак удается полностью контролировать клинические признаки и концентрацию кортизола, используя очень низкую дозу трилостана¹².

Мониторинг ответа на терапию

На вопрос, какой протокол мониторинга лучше всего подходит для собак с ГАК, получающих лечение, нет однозначного ответа. На текущий момент из тестов, используемых для мониторинга ответа на лечение у собак с ГАК, золотым стандартом считается стимулирующая проба с АКТГ. Однако у этого теста есть некоторые ограничения, о которых мы поговорим позже. Стимулирующую пробу с АКТГ рекомендуется проводить спустя 10–14 дней после начала приема или изменения дозы трилостана, затем через 1 и 3 мес., а после стабилизации дозы трилостана – каждые 3–6 мес.¹⁵. Исследователи сходятся во мнении, что у некоторых собак клинические признаки и концентрация кортизола продолжают улучшаться в первый месяц после начала терапии трилостаном¹². Таким образом, стимулирующую пробу с АКТГ проводят через 10–14 дней после начала терапии, чтобы убедиться в отсутствии избыточной кортизоловой супрессии. После первых 10–14 дней терапии полностью контролировать концентрацию кортизола и клинические признаки будет затруднительно, в этот период не стоит увеличивать дозу трилостана, что может повлечь за собой развитие гипоадренокортицизма¹⁵.

Для выполнения стимулирующей пробы с АКТГ в рамках диагностики и мониторинга ГАК у собак используется синтетический АКТГ – «Кортрозин» (косинтропин) либо «Синактен» (тетракозактрин или тетракозактид), однако эффективность этих препаратов не сравнивалась. Образцы для измерения концентрации кортизола получают до и спустя 60 минут после внутривенного или внутримышечного введения стандартных неабсорбированных продуктов. У здоровых собак и у собак с ГАК после внутримышечного и внутривенного введения косинтропина наблюдаются сходные АКТГ-стимулированные концентрации кортизола^1,28. Кроме того, недавно было обнаружено, что у собак с ГАК, получающих митотан или трилостан, АКТГ-стимулированная концентрация кортизола после введения косинтропина в дозе 1 мкг/кг будет аналогична концентрации после введения косинтропина в дозе 5 мкг/кг. Таким образом, более низкая доза представляется безопасным и более экономичным вариантом применения синтетического АКТГ для мониторинга ГАК у собак, получающих лечение. Тем не менее в этом же исследовании у собак с подозрением на ГАК АКТГ-стимулированные концентрации кортизола между дозами существенно различались, поэтому для диагностики ГАК по-прежнему рекомендуется доза 5 мкг/кг²⁹.

Применение тетракозактида (Синактен депо в общей дозе 250 мкг или 5 мкг/кг в/м) оценивалось у здоровых собак и собак с ГАК^30,31. Однако, поскольку концентрация кортизола достигает своего пика только через 180 минут после внутримышечного введения, образцы крови для измерения концентрации кортизола рекомендуется отбирать до и спустя 180 минут после введения препарата^30,31.

Применение АКТГ экстемпорального изготовления было оценено лишь в одном небольшом исследовании пяти здоровых собак, где было протестировано 4 экстемпоральных препарата. Через 60 минут после введения каждого из препаратов не было обнаружено различий в сывороточных концентрациях кортизола. Несмотря на то что препараты АКТГ экстемпорального изготовления могут стоить дешевле, использовать их не рекомендуется, поскольку эффективность и время достижения максимальной концентрации кортизола могут существенно различаться в зависимости от фармацевтической композиции и даже от флакона к флакону в отдельной производственной аптеке³³.

На сегодняшний день время выполнения стимулирующей пробы с АКТГ после введения трилостана не стандартизировано, также не ясно, какой целевой диапазон концентрации кортизола следует считать оптимальным. Производитель рекомендует проводить стимулирующую пробу с АКТГ через 4–6 ч после введения трилостана. Время выполнения стимулирующей пробы с АКТГ для мониторинга ответа на терапию трилостаном различалось между анализируемыми нами исследованиями и включало 2–6 ч^3,7, 3–4 ч¹¹, 3 ч¹², 2–4 ч⁶, 4–6 ч⁸^,10 и 8–12 ч^8,10,13. АКТГ-стимулированная концентрация кортизола варьируется в зависимости от того, сколько времени прошло между приемом дозы и выполнением теста¹¹. В одном исследовании было показано, что результаты стимулирующих проб с АКТГ, проведенных после приема трилостана с разницей всего в 2 ч, существенно отличаются³⁴. В этой связи выполнение стимулирующей пробы с АКТГ после введения трилостана у каждого пациента всегда следует начинать в одно и то же время. Самые низкие концентрации кортизола обычно наблюдаются через 2–4 ч после введения трилостана³⁵, поэтому, если цель стимулирующей пробы с АКТГ заключается в определении концентрации кортизола в момент максимальной эффективности трилостана, тест следует проводить в течение именно этого временного интервала.

Оптимальные целевые концентрации кортизола для собак с ГАК, получающих лечение, различаются в литературных источниках. Найгер с соавт. (Neiger et al.)⁴ обнаружили, что хороший клинический контроль обычно наблюдается у собак с АКТГ-стимулированной концентрацией кортизола 20–250 нмоль/л независимо от времени выполнения теста. Другие авторы полагают, что контролю ГАК соответствуют АКТГ-стимулированные концентрации кортизола < 70–75 нмоль/л^3,5, 40–120 нмоль/л¹⁵ или < 150 нмоль/л^9,11,12,36. Авторы настоящей статьи рекомендуют ориентироваться на АКТГ-стимулированную концентрацию кортизола < 150 нмоль/л. Однако, если контроль клинических признаков хороший, дозу можно оставить неизменной и при АКТГ-стимулированной концентрации кортизола < 250 нмоль/л. Стоит отметить, что на концентрацию кортизола может влиять методология анализа, к тому же она может варьироваться между лабораториями³⁷. Таким образом, пороговые значения, указанные в литературе, не всегда можно соотнести с данными различных лабораторий. В идеале следует использовать пороговые значения конкретной лаборатории.

Четкие рекомендации по поводу того, как корректировать дозу трилостана у собак с хорошо контролируемым ГАК, но с низкой концентрацией кортизола до и после стимуляции АКТГ, отсутствуют. В одном недавнем исследовании изучалась небольшая группа собак с хорошо контролируемым ГАК и концентрацией кортизола до и после стимуляции АКТГ (проведенной через 3–6 ч после введения трилостана) < 55 нмоль/л. Вторая стимулирующая проба с АКТГ, проведенная в этот же день через 9–12 ч после введения трилостана, выявила значительное увеличение концентрации кортизола³⁸. Авторы этого исследования предположили, что вторая стимулирующая проба с АКТГ, проведенная позже в тот же день, может подтвердить решение о продолжении терапии той же дозой трилостана, однако необходимо провести дополнительные исследования. Животным с низкой концентрацией кортизола до и после введения АКТГ (< 40–55 нмоль/л) авторы настоящей статьи рекомендуют уменьшить дозу трилостана или отменить его (особенно если концентрация кортизола < 30 нмоль/л). Если трилостан был отменен, введение более низкой дозы можно возобновить только после того, как стимулирующая проба с АКТГ покажет, что гипокортизолемия разрешилась.

Несмотря на результаты исследований, обсуждавшиеся ранее, остается неясным, является ли стимулирующая проба с АКТГ лучшим методом мониторинга ответа на терапию трилостаном²³. У некоторых собак с ГАК, получающих трилостан каждые 12 ч или 24 ч, результаты стимулирующей пробы с АКТГ не согласуются с качеством контроля клинических признаков^8,12.

Найгер с соавт. (Neiger et al.)⁴ предположили, что введение экзогенного АКТГ во время выполнения стимулирующей пробы может преодолевать обратимое ингибирование синтеза кортизола трилостаном, особенно при снижении концентрации препарата, и в таком случае результаты стимулирующей пробы с АКТГ могут быть неточными. Другое возможное объяснение заключается в том, что у этих собак трилостан действует слишком кратковременно, что не позволяет полностью контролировать клинические признаки. Таким собакам может потребоваться увеличение частоты введения препарата. И наконец, недиагностированные сопутствующие заболевания могут имитировать некоторые клинические признаки неконтролируемого ГАК. Например, сохранение ПУ/ПД, обусловленное ранней хронической болезнью почек, может быть ошибочно интерпретировано как клинический признак неконтролируемого ГАК. Серийное измерение концентрации кортизола является дорогостоящим и времязатратным, однако оно может дать более точную информацию, чем стимулирующая проба.

Исследователи оценили и другие возможные методы мониторинга ответа на лечение у собак с ГАК. Эти методы включают определение соотношения кортизола и креатинина в моче^5,11,12,39, базального уровня кортизола^40,41 (в сочетании с концентрацией эндогенного АКТГ или без нее) и соотношения кортизола и АКТГ^6,42, а также определение концентраций кортизола до введения трилостана и (дополнительно, при необходимости) спустя 3 ч после введения трилостана⁴³. Во многих исследованиях данные, полученные благодаря проведению этих вспомогательных тестов, оценивались в качестве предикторов результатов стимулирующей пробы с АКТГ с целью возможного уменьшения стоимости этих дорогостоящих инструментов мониторинга. Соотношение кортизола и креатинина в моче, базальный уровень кортизола, концентрация эндогенного АКТГ и соотношение кортизола и АКТГ оказались не очень надежными для этой цели тестами. Тем не менее, как уже упоминалось выше, стимулирующая проба с АКТГ имеет свои ограничения, что затрудняет оценку пользы других тестов для мониторинга ГАК.

Макфарлейн с соавт. (Macfarlane et al.)⁴³ оценили пользу измерения концентраций кортизола до введения трилостана (считается пиковой) и спустя 3 ч после введения трилостана (считается минимальной). В этом исследовании значения указанных концентраций кортизола лучше отражали качество клинического контроля у собак с неконтролируемым ГАК, чем АКТГ-стимулированная концентрация кортизола, измеренная через 3 ч после приема трилостана. Качество клинического контроля оценивали с помощью подробных анкет, заполненных владельцами. Тем не менее 94 из 110 тестов (85%) были проведены у собак, получавших трилостан каждые 24 ч; эти результаты могут отличаться при введении трилостана каждые 12 ч.

Эффективность трилостана

У большинства собак, получающих трилостан каждые 12 ч или 24 ч, клинические признаки ГАК, такие как ПУ/ПД, полифагия и вялость, постепенно улучшаются в течение первых месяцев лечения (табл. 1, 2). Разрешение дерматологических нарушений может занять еще несколько месяцев после начала терапии трилостаном⁷.
Трилостан эффективен при ГГАК и НГАК. При наличии НГАК данный препарат можно использовать коротким курсом, чтобы взять под контроль концентрацию кортизола при подготовке к адреналэктомии, или в качестве долгосрочной медикаментозной терапии^8,11,12. У собак с НГАК время выживания на фоне терапии трилостаном не отличается от такового при терапии митотаном, однако трилостан имеет меньше побочных эффектов⁸.
Типичные для ГАК лабораторные отклонения, такие как повышение активности печеночных ферментов, гиперхолестеринемия, низкий удельный вес мочи, вторичный гиперпаратиреоз и повышение концентрации фосфора, улучшаются на фоне терапии трилостаном^3,7,9,44-46.

Помимо типичных клинических признаков, ГАК может вызывать тяжелые физиологические нарушения. Последствия ГАК включают гипертензию, протеинурию, гиперкоагуляцию, иммуносупрессию, инсулинорезистентность и кальцификацию мягких тканей, в том числе кальциноз кожи, атрофию мышц и разрыв краниальной крестовидной связки¹. Более половины пациентов с ГАК на момент постановки диагноза имеют гипертензию, и у многих собак, принимающих трилостан, она не разрешается даже спустя год после начала лечения^13,45,46.

Устойчивость гипертензии можно объяснить тем, что после начала терапии трилостаном увеличивается плазменная активность ренина⁶, что может повлечь за собой активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и почечную вазоконстрикцию. При наличии протеинурии соотношение концентраций белка и креатинина в моче на фоне терапии трилостаном со временем выравнивается, однако у некоторых собак протеинурия сохраняется спустя год после начала лечения^45,46. Показатели тромбоэластографии, повышения количества тромбоцитов и концентрации фибриногена, свидетельствующие о наличии гиперкоагуляции у собак с ГГАК, не улучшились в течение 6 месяцев лечения трилостаном⁴⁶. Устойчивость этих физиологических нарушений, обусловленных ГАК, может быть связана с тем, что в течение определенного периода дня сывороточная концентрация кортизола продолжает превышать физиологическую даже при введении трилостана 2 раза в день⁴⁵.

Гиперадренокортицизм связан с нарушением баланса кальция, что может повлечь за собой появление кальций-оксалатных уролитов, минерализацию мягких тканей, в частности кальцификацию (кальциноз) кожи или прикорневую минерализацию бронхов. Собаки с ГАК, по сравнению со здоровыми животными, имеют более высокие концентрации паратиреоидного гормона и фосфатов, и у некоторых пациентов эти показатели на фоне терапии трилостаном улучшаются⁴⁴. У некоторых собак, получавших трилостан, разрешился кальциноз кожи^4,47.
Информация о применении трилостана у собак с ГАК и сопутствующим сахарным диабетом практически отсутствует. Избыточная концентрация кортизола влечет за собой инсулинорезистентность, что затрудняет управление сахарным диабетом у собак с сопутствующим неконтролируемым ГАК¹. Ожидается, что на фоне терапии трилостаном инсулинорезистентность улучшится (по крайней мере, частично), поэтому собакам, получающим лечение обоих заболеваний, необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. В небольшом исследовании с участием восьми собак с сахарным диабетом и ГАК, последовательного уменьшения концентрации фруктозамина и потребности в инсулине во время лечения трилостаном не наблюдалось⁴⁸. Тем не менее количество собак, участвовавших в этом исследовании, было небольшим, а при увеличении популяции результаты могли бы быть другими. Интерес вызывает одно ретроспективное исследование, в котором (возможно, по случайному совпадению) сахарный диабет после начала приема трилостана развился у 10% из 103 собак (из них у 40% диабет развился в течение первых 4 месяцев лечения трилостаном)⁴⁹.

Безопасность трилостана

Трилостан довольно редко вызывает неблагоприятные эффекты, особенно при использовании в низких дозах. В 11 исследованиях^3-13 неблагоприятные эффекты были зарегистрированы у 35 из 264 (13%) собак, получавших трилостан каждые 24 ч, и у 34 из 180 (19%) собак, получавших трилостан каждые 12 ч. Описываемые побочные эффекты включали анорексию, вялость, рвоту, диарею и другие явления, типичные для гипоадренокортицизма (гиперкалиемию, гипонатриемию и гиповолемический шок), связанные или не связанные с некрозом надпочечников и кровоизлиянием. Длительное применение трилостана также ассоциировано с развитием диффузной и/или узловой гиперплазии⁵⁰, увеличением (до 60% от исходного размера) и изменением эхоструктуры надпочечников³, регистрируемом ультрасонографически. Эти изменения могут развиваться вторично по отношению к повышению концентрации эндогенного АКТГ, которое отмечается на фоне лечения трилостаном⁵¹.

Несмотря на то что неблагоприятные эффекты чаще встречаются при использовании высоких доз трилостана, они могут возникать при любой дозе и любой частоте введения. Неблагоприятные эффекты регистрировались у собак, получавших трилостан в дозах < 1 мг/кг каждые 12 ч¹², на основании чего можно предположить, что их развитию способствуют другие факторы, не относящиеся к дозам или частоте введения. Например, поскольку трилостан метаболизируется в печени и выводится с желчью и мочой, его не рекомендуется назначать собакам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку может произойти аккумуляция дозы. Другие факторы могут включать особенно хорошую абсорбцию препарата у некоторых особей, а также индивидуальную или породную восприимчивость к действию трилостана²¹. Еще одно объяснение может заключаться в том, что некоторым собакам диагноз ГАК мог быть поставлен ошибочно.

Хотя в теории действие трилостана как ингибитора ферментов должно быть быстро обратимым, супрессия коры надпочечников может быть длительной, кроме того, описаны случаи перманентного гипоадренокортицизма и некроза надпочечников после терапии трилостаном^5,6,10. Длительный ятрогенный гипоадренокортицизм в большинстве описанных случаев развивался спустя несколько месяцев лечения^5,10. Тем не менее у двух собак длительный гипоадренокортицизм или изолированный гипокортизолизм развился после коротких курсов (3 и 13 дней) трилостана в дозе 2–5 мг/кг каждые 24 ч^52,53. Согласно одному исследованию, у крыс дегенерация надпочечников, скорее всего, обусловлена воздействием повышенной концентрации АКТГ, а не прямым действием трилостана⁵⁴.

Пациентам, получающим трилостан, также рекомендуется периодический мониторинг концентрации электролитов, поскольку у них часто встречаются гиперкалиемия и гипонатриемия⁴⁰. Тем не менее у большинства собак наблюдаются легкие электролитные нарушения, и результаты стимулирующей пробы с АКТГ не характерны для гипоадренокортицизма. Механизм развития легкой гиперкалиемии и других электролитных нарушений у собак, получающих трилостан, неизвестен. Обычно трилостан подавляет продукцию глюкокортикоидов в большей степени, чем минералокортикоидов. Однако не исключено, что у некоторых собак трилостан может блокировать синтез минералокортикоидов более эффективно, чем глюкокортикоидов^11,12,55. Если у пациента на фоне терапии трилостаном наблюдаются электролитные нарушения, рекомендуется провести тщательный опрос владельца, чтобы понять, нет ли у животного клинических признаков гипоадренокортицизма, а также провести стимулирующую пробу с АКТГ. Вполне возможно, что короткий эпизод гипокортизолемии (недостаточный для появления клинических признаков) с помощью стимулирующей пробы с АКТГ обнаружить не получится³⁵.

Применение при алопеции X

Алопеция X – это форма алопеции у взрослых собак, которая встречается в основном у северных пород, таких как аляскинский маламут, чау-чау, кеесхонд, померанский шпиц, самоедская собака и сибирский хаски, а также у некоторых других пород, в том числе у миниатюрных пуделей. Она похожа на алопецию, наблюдаемую при ГАК, однако при этом отсутствуют другие клинические признаки ГАК, такие как ПУ/ПД и полифагия, а результаты тестов, традиционно используемых для диагностики ГАК (малая дексаметазоновая проба и стимулирующая проба с АКТГ), не выходят за пределы нормы. Несмотря на это, было показано, что трилостан эффективен для лечения алопеции X. Имеющиеся на сегодняшний день данные о лечении алопеции X немногочисленны. Опубликованы три исследования, в которых используемые дозы сильно разнятся^56-58.

В первом исследовании трилостан применялся для лечения алопеции X у померанских шпицев и миниатюрных пуделей, дозы варьировались от < 6 до > 23 мг/кг каждые 24 ч. Некоторые собаки после первичной стабилизации получали пульс-терапию (2–3 раза в неделю)⁵⁷. В другом исследовании три аляскинских маламута были успешно вылечены дозами 3–3,6 мг/кг каждые 12 ч⁵⁸. После первичной стабилизации частота введения была снижена до 2 раз в неделю. В недавнем исследовании описывается успешное лечение померанских шпицев дозой 1 мг/кг каждые 12 ч⁵⁶. Предполагают, что алопеция X обусловлена повышенной концентрацией 17-гидроксипрогестерона (17-ГОП). Тем не менее обнаружено, что значения 17-ГОП на фоне успешного лечения трилостаном продолжают увеличиваться⁵⁷.

Заключение

За последние несколько лет было опубликовано множество исследований, улучшающих понимание того, как использовать трилостан для лечения собак. Одним из недавних открытий, имеющих наибольшую клиническую значимость, явилось то, что для эффективного контроля ГАК у собак трилостан можно использовать в значительно более низких дозах, зачастую вводя его 2 раза в день, с меньшим количеством побочных эффектов.
Чтобы ответить на некоторые актуальные вопросы, связанные с применением трилостана у собак с ГАК, необходимо дальнейшее изучение данной темы. Во-первых, результаты стимулирующей пробы с АКТГ, которая на сегодняшний день считается золотым стандартом мониторинга ответа на терапию трилостаном, не всегда коррелируют с клиническими признаками, что затрудняет мониторинг собак, получающих лечение. Во-вторых, нет единого мнения по поводу того, какую АКТГ-стимулированную концентрацию кортизола считать оптимальной, через какое время после введения трилостана необходимо брать пробы, с какой дозы начинать терапию трилостаном и как часто его вводить.

Список литература:

Behrend EN, Kooistra HS, Nelson R, Reusch CE, Scott-Moncrieff JC. Diagnosis of spontaneous canine hyperadrenocorticism: 2012 ACVIM consensus statement (small animal). J Vet Intern Med 2013; 27:1292–1304.
Potts GO, Creange JE, Hardomg HR, Schane HP. Trilostane, an orally active inhibitor of steroid biosynthesis. Steroids 1978;32:257–267.
Ruckstuhl NS, Nett CS, Reusch CE. Results of clinical examinations, laboratory tests, and ultrasonography in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism treated with trilostane. Am J Vet Res 2002; 63:506–512.
Neiger R, Ramsey I, O’Connor J, Hurley KJ, Mooney CT. Trilostane treatment of 78 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Vet Rec 2002;150:799–804.
Braddock JA, Church DB, Robertson ID, Watson AD. Trilostane treatment in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Aust Vet J 2003;81:600–607.
Galac S, Buijtels JJ, Mol JA, Kooistra HS. Effects of trilostane on the pituitary-adrenocortical and renin-aldosterone axis in dogs with pituitary-dependent hypercortisolism. Vet J 2008; 183:75–80.
Augusto M, Burden A, Neiger R, Ramsey I. A comparison of once and twice daily administration of trilostane to dogs with hyperadrenocorticism. Tierarztl Prax K H 2012; 40:415–424.
Arenas C, Melian C, Perez-Alenza MD. Evaluation of 2 trilostane protocols for the treatment of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism: Twice daily versus once daily. J Vet Intern Med 2013; 27:1478–1485.
Cho KD, Kang JH, Chang D, Na KJ, Yang MP. Efficacy of lowand high-dose trilostane treatment in dogs (< 5 kg) with pituitarydependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 2013; 27:91–98.
Alenza DP, Arenas C, Lopez ML, Melian C. Long-term efficacy of trilostane administered twice daily in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Am Anim Hosp Assoc 2006; 42:269–276.
Vaughan MA, Feldman EC, Hoar BR, Nelson RW. Evaluation of twicedaily, low-dose trilostane treatment administered orally in dogs with naturally occurring hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 2008; 232:1321–1328.
Feldman EC. Evaluation of twice-daily lower-dose trilostane treatment administered orally in dogs with naturally occurring hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 2011; 238:1441–1451.
Arenas C, Melian C, Perez-Alenza MD. Long-term survival of dogs with adrenal-dependent hyperadrenocorticism: A comparison between mitotane and twice daily trilostane treatment. J Vet Intern Med 2014; 28:473–480.
Nagata N, Kojima K, Yuki M. Comparison of survival times for dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism in a primary-care hospital: Treated with trilostane versus untreated. J Vet Intern Med 2017; 31:22–28.
Ramsey IK. Trilostane in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010; 40:269–283.
Barker EN, Campbell S, Tebb AJ, et al. A comparison of the survival times of dogs treated with mitotane or trilostane for pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 2005; 19:810–815.
Helm JR, McLauchlan G, Boden LA, et al. A comparison of factors that influence survival in dogs with adrenal-dependent hyperadrenocorticism treated with mitotane or trilostane. J Vet Intern Med 2011; 25:251–260.
Clemente M, De Andres PJ, Arenas C, Melian C, Morales M, PerezAlenza MD. Comparison of non-selective adrenocorticolysis with mitotane or trilostane for the treatment of dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Vet Rec 2007; 161:805–809.
Neiger R, Lehnert C. Treatment of canine hyperadrenocorticism (Cushing’s disease) with trilostane. Tierarztl Prax K H 2004; 32:193–198.
Sieber-Ruckstuhl NS, Boretti FS, Wenger M, Maser-Gluth C, Reusch CE. Cortisol, aldosterone, cortisol precursor, androgen and endogenous ACTH concentrations in dogs with pituitary-dependant hyperadrenocorticism treated with trilostane. Domest Anim Endocrinol 2006; 31:63–75.
Ouschan C, Lepschy M, Zeugswetter F, Mostl E. The influence of trilostane on steroid hormone metabolism in canine adrenal glands and corpora lutea-an in vitro study. Vet Res Commun 2012; 36:35–40.
Teshima T, Matsumoto H, Kumagai T, Kurano M, Koyama H. Expression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms in canine adrenal glands treated with trilostane. Vet J 2014; 200:452–455.
Bell R, Neiger R, McGrotty Y, Ramsey IK. Study of the effects of once daily doses of trilostane on cortisol concentrations and responsiveness to adrenocorticotrophic hormone in hyperadrenocorticoid dogs. Vet Rec 2006; 159:277–281.
Feldman E, Vaughn M, Nelson R. Duration of trilostane effectiveness in dogs with naturally occurring hyper-adrenocorticism. Proc Annu Meet Am Coll Vet Intern Med 2007; 21:597–597.
Braun C, Boretti FS, Reusch CE, Sieber-Ruckstuhl NS. Comparison of two treatment regimens with trilostane in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Schweiz Arch Tierheilkd 2013; 155:551–558.
Cook AK, Nieuwoudt CD, Longhofer SL. Pharmaceutical evaluation of compounded trilostane products. J Am Anim Hosp Assoc 2012; 48:228–233.
Feldman EC, Kass PH. Trilostane dose versus body weight in the treatment of naturally occurring pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs. J Vet Intern Med 2012; 26:1078–1080.
Frank LA, DeNovo RC, Kraje AC, Oliver JW. Cortisol concentrations following stimulation of healthy and adrenopathic dogs with two doses of tetracosactrin. J Small Anim Pract 2000; 41:308–311.
Aldridge C, Behrend EN, Kemppainen RJ, et al. Comparison of 2 doses for ACTH stimulation testing in dogs suspected of or treated for hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 2016; 30:1637–1641.
Ginel PJ, Sileo MT, Blanco B, Garfia B, Quintavalla F. Evaluation of serum concentrations of cortisol and sex hormones of adrenal gland origin after stimulation with two synthetic ACTH preparations in clinically normal dogs. Am J Vet Res 2012; 73:237–241.
Sieber-Ruckstuhl NS, Burkhardt WA, Hofer-Inteeworn N, et al. Cortisol response in healthy and diseased dogs after stimulation with a depot formulation of synthetic ACTH. J Vet Intern Med 2015; 29:1541–1546.
Kemppainen RJ, Behrend EN, Busch KA. Use of compounded adrenocorticotropic hormone (ACTH) for adrenal function testing in dogs. J Am Anim Hosp Assoc 2005; 41:368–372.
Petersen M. What ACTH preparations should be used for stimulation testing? Insights into Veterinary Endocrinology 2011.
Bonadio CM, Feldman EC, Cohen TA, Kass PH. Comparison of adrenocorticotropic hormone stimulation test results started 2 versus 4 hours after trilostane administration in dogs with naturally occurring hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 2014; 28:1239–1243.
Griebsch C, Lehnert C, Williams GJ, Failing K, Neiger R. Effect of trilostane on hormone and serum electrolyte concentrations in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 2014; 28:160–165.
McGrotty YL, Arteaga A, Knottenbelt CM, Ramsey IK, Eckersall PD. Haptoglobin concentrations in dogs undergoing trilostane treatment for hyperadrenocorticism. Vet Clin Pathol 2005; 34:255–258.
Cohen J, Ward G, Prins J, Jones M, Venkatesh B. Variability of cortisol assays can confound the diagnosis of adrenal insufficiency in the critically ill population. Intensive Care Med 2006; 32:1901–1905.
Midence JN, Drobatz KJ, Hess RS. Cortisol concentrations in wellregulated dogs with hyperadrenocorticism treated with trilostane. J Vet Intern Med 2015; 29:1529–1533.
Galac S, Buijtels JJ, Kooistra HS. Urinary corticoid: Creatinine ratios in dogs with pituitary-dependent hypercortisolism during trilostane treatment. J Vet Intern Med 2009; 23:1214–1219.
Woolcock AD, Bugbee AC, Creevy KE. Evaluation of baseline cortisol concentration to monitor efficacy of twice-daily administration of trilostane to dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism: 22 cases (2008–2012). J Am Vet Med Assoc 2016; 248:814–821.
Cook AK, Bond KG. Evaluation of the use of baseline cortisol concentration as a monitoring tool for dogs receiving trilostane as a treatment for hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 2010; 237:801–805
Burkhardt WA, Boretti FS, Reusch CE, Sieber-Ruckstuhl NS. Evaluation of baseline cortisol, endogenous ACTH, and cortisol/ACTH ratio to monitor trilostane treatment in dogs with pituitary-dependent hypercortisolism. J Vet Intern Med 2013; 27:919–923.
Macfarlane L, Parkin T, Ramsey I. Pre-trilostane and three-hour post-trilostane cortisol to monitor trilostane therapy in dogs. Vet Rec 2016; 179:597.
Tebb AJ, Arteaga A, Evans H, Ramsey IK. Canine hyperadrenocorticism: Effects of trilostane on parathyroid hormone, calcium and phosphate concentrations. J Small Anim Pract 2005; 46:537–542.
Smets PM, Lefebvre HP, Meij BP, et al. Long-term follow-up of renal function in dogs after treatment for ACTH-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 2012; 26:565–574.
Park FM, Blois SL, Abrams-Ogg ACG, et al. Hypercoagulability and ACTH-dependent hyperadrenocorticism in dogs. J Vet Intern Med 2013; 27:1136–1142.
Fialkovicova M, Mardzinova S, Karasova M, et al. Therapy of canine hyperadrenocorticism (Cushing’s syndrome). Case report (abstract). Magy Allatorvosok 2012; 134:271–279.
McLauchlan G, Knottenbelt C, Augusto M, Helm J, McGrotty Y, Ramsey I. Retrospective evaluation of the effect of trilostane on insulin requirement and fructosamine concentration in eight diabetic dogs with hyperadrenocorticism. J Small Anim Pract 2010; 51:642–648.
Rochel D, Siliart B, Friol A, Jaillardon L. Trilostane drug safety surveillance: A retrospective study of 103 cases. Proc Ann Meet Eur Assoc Vet Pharmacol Ther 2015; 38:33–33.
Reusch CE, Sieber-Ruckstuhl N, Wenger M, Lutz H, Perren A, Pospischil A. Histological evaluation of the adrenal glands of seven dogs with hyperadrenocorticism treated with trilostane. Vet Rec 2007; 160:219–224.
Witt AL, Neiger R. Adrenocorticotropic hormone levels in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism following trilostane therapy. Vet Rec 2004; 154:399–400
Gojska-Zygner O, Lechowski R, Zygner W. Canine iatrogenic persistent hypoadrenocorticism after short-term treatment of hyperadrenocorticism with trilostane — A case report. Vet Arhiv 2011; 81:699–705.
Ramsey IK, Richardson J, Lenard Z, Tebb AJ, Irwin PJ. Persistent isolated hypocortisolism following brief treatment with trilostane. Aust Vet J 2008; 86:491–495.
Burkhardt WA, Guscetti F, Boretti FS, et al. Adrenocorticotropic hormone, but not trilostane, causes severe adrenal hemorrhage, vacuolization, and apoptosis in rats. Domest Anim Endocrinol 2011; 40:155–164.
Reid LE, Behrend EN, Martin LG, et al. Effect of trilostane and mitotane on aldosterone secretory reserve in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 2014; 28:443–450.
Sanches M, Jerico M, Januario E. Steroid hormone panel test and trilostane and melatonin therapy in pomeranian dogs with alopecia X. Proc Ann Meet Am Coll Vet Intern Med 2016; 30:1451.
Cerundolo R, Lloyd DH, Persechino A, Evans H, Cauvin A. Treatment of canine Alopecia X with trilostane. Vet Dermatol 2004; 15:285–293.
Leone F, Cerundolo R, Vercelli A, Lloyd DH. The use of trilostane for the treatment of alopecia X in Alaskan malamutes. J Am Anim Hosp Assoc 2005; 41:336–342.

Обновленная информация о применении трилостана у собак