Гипотиреоз или синдром эутиреоидной слабости? Конспект лекций

Введение. Таблица 1.

• Щитовидная железа выделяет тироксин (T4) и в меньшем количестве трийодтиронин (T3). T3 – это активная форма гормона, и она преимущественно образуется из T4 в периферических тканях.
• Оба гормона связываются с белками плазмы крови, так что свободным (то есть биологически активным) остается менее 1 % каждого из гормонов.
•    На скорость синтеза и выделения T4 из щитовидной железы оказывает прямое влияние выделение тиреотропного гормона (ТТГ), которое, в свою очередь, регулируется по принципу отрицательной обратной связи.
•    Скорость выделения ТТГ положительно модулируется выделением тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) из гипоталамуса.

•    Физиологические влияния.
•    Возраст: у старых собак концентрации T4 ниже нормы.
•    Порода: у собак породы борзых концентрации T4 значительно ниже нормы.
•    Пол: во время течки концентрации T4 повышаются.
•    Сезонность (время года):  мало изучено, но эффект могут оказывать влияния фотопериода и температуры.
•    Суточные колебания непредсказуемы (сравнить с людьми).
•    Факторы окружающей среды: холодная погода, содержание и т.д.

•    У больных животных снижены концентрации гормонов щитовидной железы – играют роль кортизол, цитокины (например, интерлейкин-2) и другие.
•    У пациентов с любым тяжелым заболеванием, особенно уязвимы животные с другими эндокринопатиями, в частности – с гиперадренокортицизмом.
•    Лучший способ избежать проблем – собрать точный анамнез и провести тщательное клиническое исследование.
Сопутствующая лекарственная терапия
•    Многие лекарственные средства снижают концентрации гормонов щитовидной железы: глюкокортикоиды, потенцированные сульфаниламиды, антиэпилептические средства, анестетики, седативные препараты, фуросемид, митотан и НПВC.
•    Должно пройти не менее 4 недель между прекращением лечения глюкокортикоидами или потенцированным сульфонамидом и исследованием щитовидной железы.
•    Если лекарственную терапию невозможно отменить до исследования, то концентрации гормонов щитовидной железы следует интерпретировать с большой осторожностью.

Этиология

Первичный гипотиреоз (>90 %)

•    Гипотиреоз обычно является первичным и вызванным иммуно-опосредованной деструкцией щитовидной железы, которая в конечном итоге может стать атрофичной (хотя за это могут быть ответственными и другие механизмы).
•    Дефицит йода, врожденный агенез щитовидной железы и аденокарциномы щитовидной железы также могут вызывать гипотиреоз, но значительно реже. Дефицит йода обычно обнаруживается у животных при чистом использовании мясных рационов и у животных континентальных регионов, которых кормят злаками.
•    У кошек спонтанный гипотиреоз встречается очень редко, большинство случаев являются вторичными по отношению к билатеральной тиреоидэктомии (хирургической или вызванной лучевой терапией).
Вторичный гипотиреоз (<10 %)
•    Чаще всего возникает как компонент пангипопитуитаризма. Стимуляция продукции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормоном снижена, хотя концентрации Т4 в этих случаях могут быть нормальными.
•    Может возникнуть из-за приобретенных аномалий гипофиза, включая опухоли, травмы.
•    Бывает трудно различить вторичный гипотиреоз, вызванный опухолями гипофиза, ассоциированными с гиперадренокортицизмом, и эффектами высоких концентраций кортизола в циркулирующей крови, имеющимися в таких случаях. Однако различие не имеет практического значения.
Третичный гипотиреоз (<10 %)
•    Нарушение секреции ТРГ описано у людей, но не описано у собак и кошек.
Периферические аномалии
•    Неадекватное преобразование T4 в T3 описано у людей, но нет данных по собакам и кошкам.

Первоначальные исследования

Гипотиреозу сопутствуют многие клинические проявления. Приведенный ниже перечень в таблице 2 был утвержден на Международном симпозиуме по гипотиреозу у собак, проходившем в университете Дэвиса (Калифорния) в августе 1996 г.
К сожалению, многих собак представляют врачу с такой историей болезни (например, с летаргией и плохим состоянием шерсти), которая, по крайней мере, наводит на мысль о гипотиреозе, и клиническое исследование не оправдывает усилий. В этих случаях показано проведение дополнительных тестов. До проведения специфических исследований функции щитовидной железы следует выполнить рутинный гематологический и биохимический скрининг. Гипотиреоз может вызывать нерегенеративную анемию и гиперхолестеринемия,  но эти аномалии не являются ни стойкими, ни специфическими. Основное назначение стандартных анализов крови – найти признаки других заболеваний, которые могут быть причиной клинических проявлений.

Эндокринные тесты на гипотиреоз

Базальные уровни гормонов

 Общий тироксин

•    Часто используют для оценки функции щитовидной железы.
•    Может быть снижен при многих нетиреоидных болезненных состояниях и при приеме некоторых стандартных лекарственных средств.
•    У подавляющего большинства собак с гипотиреозом имеются низкие уровни общего T4.
•    Использование уровней общего T4 для повышения или снижения уровня клинической настороженности:
    0 – 15 нмоль/л – синдром эутиреоидной слабости или гипотиреоз, или сопутствующая терапия;
    15 – 25 нмоль/л – неопределенный статус;
    25 – 80 нмоль/л – вероятен синдром эутиреоидной слабости;
    > 80 нмоль/л – передозировка тироксина или гипотиреоз с антителами против T4.
•    У некоторых пород (в частности, у борзых) эти «нормальные» диапазоны могут быть неприменимыми. Уровни общего T4 снижаются с возрастом и повышаются у сук во время течки.

 На практике анализаторы, измеряющие T4, имеют меньшую точность при низких концентрациях и поэтому не рекомендованы для собак, у которых измерение Т4 обычно свидетельствует о гипотиреозе.

Свободный тироксин

• Единственным надежным методом измерения свободного T4 является равновесный диализ – дорогая и редко целесообразная процедура.
• Аналогичные анализы менее надежны, чем анализы общего Т4.

Трийодтиронин (T3)

• Концентрации (общего или свободного) T3 в сыворотке имеют малое значение для постановки диагноза гипотиреоза.

Тиреотропный гормон (ТТГ)

• Измерение концентраций ТТГ с использованием ультрачувствительных методов в настоящее время является основным скрининговым тестом для выявления заболевания щитовидной железы у людей.
• Существует анализ на эндогенный ТТГ у собак (canineТТГ - сТТГ), но он не так чувствителен, как современные медицинские аналоги.
• У многих собак с гипотиреозом концентрации общего ТТГ повышены, однако во многих случаях гипотиреоза у собак, возникшего естественным образом, концентрации сТТГ лежат в пределах нормального диапазона, а у собак с синдромом эутиреоидной слабости возможны высокие уровни эндогенного сТТГ.
• В целом сТТГ лучше, чем общий Т4, позволяет отличить собак с синдромом эутиреоидной слабости от собак с истинным гипотиреозом.
• Возможны противоречивые результаты, в таких случаях проблему может решить повторное тестирование, проведенное через 1 месяц.
• Эффекты действия сопутствующей лекарственной терапии, породы, возраста и пола на концентрации сТТГ неизвестны.

Интерпретация концентраций сТТГ (данные Кембриджской специализированной лаборатории):

    0 – 0,41 нг/мл – нормальное животное, синдром эутиреоидной слабости или (изредка) гипотиреоз;
    0,41 – 0,6 – неопределенный статус;
    > 0,6 нг/мл – гипотиреоз или (иногда) синдром эутиреоидной слабости.

Стимуляционные тесты

•    Обычно использовали рекомбинантный тиреотропный гормон человека (рТТГч) или тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), но ТРГ в настоящее время недоступен.
•    Стимуляция рТТГч более надежна, но возможны ложноположительные результаты, и гормон очень дорог. Применение в большой степени ограничено научными исследованиями.
•    В последнее время возникли проблемы с поставками рТТГч.

Другие тесты

Антитела к тиреоидным гормонам и антитела к тиреоглобулину:

•    Антитела к T3 и T4 редко встречаются у гипотиреоидных собак.
•    Оба вида антител искусственно повышают концентрации, измеряемые в анализах.
•    Кажущиеся концентрации обычно очень высокие (например, общий T4 > 100 нмоль/л).
•    Поскольку антитела встречаются очень редко и обычно вызывают очевидно аномальные результаты, нецелесообразно проводить рутинные анализы с целью их выявления.
•    Антитела к тиреоглобулину недавно были обнаружены у собак с лимфоцитарным тиреоидитом, но они были выявлены и у нормальных собак. Диагностическое значение исследуется. Интерпретировать с осторожностью.

Пробное лечение

•    Правильно проведенное пробное лечение левотироксином может подтвердить сомнительный диагноз гипотиреоза.
•    Перед началом лечения следует определить базальный уровень общего T4.
•    Авторизованными препаратами левотироксина являются солоксин, фортирон и левента.
•    Доза = 20 мкг/кг перорально, частота – обычно один раз в день, однако автор предпочитает давать препарат два раза в день в течение нескольких первых недель, чтобы убедиться в том, что реакция является диагностической.
•    Контроль общего T4 в сыворотке через 1 месяц (через 4–6 часов после приема дозы). Цель – концентрации T4 в верхней части нормального диапазона, однако необходимая доза является очень вариабельной и должна быть подобрана индивидуально в зависимости от клинических проявлений и концентраций Т4.
•    Умственные функции могут улучшиться в течение 2 недель, однако алопеция может сохраняться до 3 месяцев. При правильном проведении терапия левотироксином должна устранить все признаки гипотиреоза.
•    Если после 3 месяцев лечения существенного улучшения нет, то следует признать пробное лечение неудачным и отменить лекарственный препарат.
•    При некоторых состояниях (в частности, дерматологических и неврологических болезнях) возможна неспецифическая реакция на лечение левотироксином.
•    Левотироксин не превратит толстую собаку в худую!

Биопсия щитовидной железы

•    Не следует ее производить даже в том случае, если результаты всех остальных тестов являются неопределенными, результаты биопсии не всегда помогают поставить диагноз.

Заключение

Приведенный ниже протокол диагностики гипотиреоза был составлен на основании рекомендаций Международного симпозиума по гипотиреозу у собак (1996):

1.    Анамнез, результаты клинического обследования, результаты рутинных гематологических и биохимических анализов должны соответствовать состоянию.
2.    Концентрация общего Т4 должна быть низкой или лежать на нижней границе нормы (< 25 нмоль/л). Результаты других исследований функции щитовидной железы (концентрации эндогенного ТТГ и результаты стимуляционных тестов с ТТГ или ТРГ) должны соответствовать состоянию. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать тестирования собак, которые получали стероиды или потенцированные сульфаниламиды в течение предыдущих 4 недель.
3.    Должен быть хороший ответ на правильно проведенное пробное лечение левотироксином (20 мкг/кг один или два раза в день до максимальной дозы, равной 0,8 мг два раза в день, через 1 месяц – получение проб крови через 4–6 часов после приема препарата).

Литературные ссылки:

1. Boretti F. S., Sieber-Ruckstuhl N. S., Wenger-Riggenbach B., Gerber B., Lutz H., Hofmann-Lehmann R., Reusch C. E. Comparison of 2 doses of recombinant human thyrotropin for thyroid function testing in healthy and suspected hypothyroid dogs. J Vet Intern Med. 2009; 23: 856-61.
2. Dixon R. M. & Mooney C. T. Evaluation of serum free thyroxine and thyrotropin concentrations in the diagnosis of canine hypothyroidism. Journal of Small Animal Practice. 1999; 40: 72-78.
3. Dixon R. M., Graham P. A., & Mooney C. T. Serum thyrotropin concentrations: a new diagnostic test for canine hypothyroidism. Veterinary Record. 1996; 138: 594-595.
4. Dixon R. M., Reid S. W. J. & Mooney C. T. Epidemiological, clinical, haematological and biochemical characteristics of canine hypothyroidism Veterinary Record. 1999; 145: 481-487.
5. Dixon R. M., Reid S. W. J. & Mooney C. T. Treatment and therapeutic monitoring of canine hypothyroidism Journal of Small Animal Practice, 2006; 43: 334-340.
6. Ferguson D. C. Testing for hypothyroidism in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2007; 37: 647-69.
7. Ferguson D. C. & Peterson M. E. Serum free and total iodothyronine concentrations in dogs with hyperadrenocorticism. American Journal of Veterinary Research. 1992; 53: 1636-1640.
8. Gommeren K., van Hoek I., Lefebvre H. P., Benchekroun G., Smets P., Daminet S. Effect of thyroxine supplementation on glomerular filtration rate in hypothyroid dogs. J Vet Intern Med. 2009; 23(4): 844-9.
9. Graham P. A., Refsal K. R., Nachreiner R. F. Etiopathologic findings of canine hypothyroidism. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2007; 37: 617-31.
10. Greco D. S., Rosychuk R. A., Ogilvie G. K., Harpold L. M., Van Liew C. H. The effect of levothyroxine treatment on resting energy expenditure of hypothyroid dogs. J Vet Intern Med. 1998; 12(1): 7-10.
11. Hamann F., Kooistra H. S., Mol J. A., Gottschalk S., Bartels T., & Rijnberk A. Pituitary function and morphology in two German shepherd dogs with congenital dwarfism. Veterinary Record. 1999; 144, 644-646.
12. Le Traon G., Brennan S. F., Burgaud S., Daminet S., Gommeren K., Horspool L. J., Rosenberg D., Mooney C. T. Clinical evaluation of a novel liquid formulation of L-thyroxine for once daily treatment of dogs with hypothyroidism. J Vet Intern Med. 2009; 23: 43-9.
13. Mooney C. T. Canine hypothyroidism: a review of aetiology and diagnosis. N Z Vet J. 2011; 59(3): 105-14.
14. Nachreiner R. F., Refsal K. R., Ravis W. R., Hauptman J., Rosser E. J., Pedersoli W. M. Pharmacokinetics of L-thyroxine after its oral administration in dogs. Am J Vet Res. 1993; 54(12): 2091-8.
15. Nachreiner R. F., Refsal K. R. Radioimmunoassay monitoring of thyroid hormone concentrations in dogs on thyroid replacement therapy: 2,674 cases (1985-1987). J Am Vet Med Assoc. 1992; 201(4): 623-9.
16. Nelson R. W. & Feldman E. C. Hypothyroidism. In: Canine and feline endocrinology and reproduction. 1996; 2nd edn. W. B. Saunders. Philadelphia. pp 68-117.
17. Panciera D. L., Lefebvre H. P. Effect of experimental hypothyroidism on glomerular filtration rate and plasma creatinine concentration in dogs. J Vet Intern Med. 2009; 23: 1045-50.
18. Panciera D. L., Helfand S. C. & Soergel S. A. Acute effects of continuous infusions of human recombinant interleukin-2 on serum thyroid hormone concentrations in dogs. Research in Veterinary Science. 1995; 58: 96-97.
19. Peterson M. E., Ferguson D. C., Kintzer P. P. & Drucker W. D. Effects of spontaneous hyperadrenocorticism on serum thyroid hormone concentrations in the dog. American Journal of Veterinary Research. 1984; 45: 2034-2038.
20. Peterson M. E., Melian C. & Nichols R. Measurement of serum total thyroxine, triiodothyronine, free thyroxine, and thyrotropin concentrations for diagnosis of hypothyroidism. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1997; 211: 1396-1402.
21. Ramsey I. K. Diagnosing canine hypothyroidism. In Practice. 1997; 19: 378-383.
22. Ramsey I. K., Evans H. & Herrtage M. E. Thyroid stimulating hormone and total thyroxine concentrations in euthyroid, sick euthyroid and hypothyroid dogs. Journal of Small Animal Practice. 1997; 38: 540-545.
23. Scott-Moncrieff J. C. & Nelson R. W. Change in serum thyroid-stimulating hormone concentration in response to the administration of thyrotropin-releasing hormone to healthy dogs, hypothyroid dogs, and euthyroid dogs with concurrent disease. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1998; 213: 1435-1438.
24. Scott-Moncrieff J. C., Nelson R. W., Bruner J. M. & Williams D. A. Comparison of serum concentrations of thyroid-stimulating hormone in healthy dogs, hypothyroid dogs, and euthyroid dogs with concurrent disease. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1998; 212: 387-391.