Значительные биологические особенности кроликов, отличающие их от других домашних животных, необходимо учитывать и в послеоперационный период. Кролика для восстановления после наркоза помещают на теплую подстилку или в обогреваемую клетку с теплым полом (рис. 1, 3), необходима температура около 35˚С. Как только температура тела кролика стабилизируется, и кролик сможет сидеть на лапах, обогрев необходимо уменьшить до 26-28˚С, так как кролики в таком состоянии не могут часто дышать и чувствительны к гипертермии. Отсутствие внешних раздражителей и комфортные условия внешней среды облегчают восстановление после наркоза. Только полностью пробудившегося кролика можно содержать при комнатной температуре.
Для содержания лучше всего подобрать помещение, где нет других животных и отсутствует их запах. Как только кролик восстановится достаточно для того, чтобы есть и пить, необходимо обеспечить его водой и кормом. Сразу после пробуждения и весь послеоперационный период предпочтительнее давать сено, траву, морковь. После экстракции резцов необходимо давать кролику мягкий, пюреобразный или тертый корм. Сено хорошего качества можно использовать и как подстилку для придания кролику положения на груди (рис. 2).
Хорошая техника операции, быстрота ее проведения и подходящий шовный материал уменьшают дискомфорт в области операционной раны, но в большинстве случаев требуется послеоперационная анальгезия. Оценка боли у кроликов может быть затруднена, так как они не проявляют многих признаков боли, характерных для животных других видов, а тихо сидят около задней стенки клетки, не реагируя на окружающее. Кролики чрезвычайно чувствительны к боли, особенно после операций на брюшной полости и удаления резцов. Боль и стресс стимулируют симпатическую нервную систему, снижают моторику желудочно-кишечного тракта. Снижение моторики кишечника является пусковым механизмом развития каскада неблагоприятных процессов, которые приводят к липидозу печени и смерти [2].
Определить наличие боли можно путем наблюдения за животным, но для этого необходимо близкое общение с ним до операции и знание особенностей его поведения. Такие физиологические параметры, как температура тела, частота сердечных сокращений и дыхания, под действием боли изменяются, но для определения этих параметров необходимо вытащить кролика из клетки, что уже само по себе способно вызвать их изменение. Кролики, испытывающие боль, не подходят к передней стенке клетки при виде корма. Они не ухаживают за шерстью и могут стать агрессивными по отношению к другим животным, содержащимся в этой же клетке. Боль в брюшной полости может проявляться принятием согнутого положения тела и скрежетом зубов. Иногда кролики ведут себя беспокойно, периодически подпрыгивают и крутятся по дну клетки. Следствием боли является полный отказ от корма [16].
Анальгезия лабораторных животных, в том числе кроликов, изучена в значительной степени. Для определения эффективности анальгетиков была разработана система оценки боли, хотя индивидуальные особенности могут влиять на восприятие боли, особенно средней интенсивности. Дозы препаратов, требующиеся для обеспечения анальгезии, зависят от раздражителя [7, 8], поэтому необходимо следить за кроликом и определять его реакцию на анальгезию. Боль – это состояние, угрожающее жизни кролика, поэтому все кролики, испытывающие боль, должны быть обеспечены анальгезией.
Анальгезия – это "отсутствие болевой чувствительности или облегчение боли без утраты сознания" [2, 7]. В ответ на боль и другие стресс-факторы освобождаются эндогенные опиоиды и уменьшают болевую чувствительность. Воспаление или гипоксия в месте повреждения приводят к освобождению ноцицептивных веществ, таких как кинины, которые, в свою очередь, стимулируют образование простагландинов.
Опиоидные анальгетики – препараты центрального действия, используемые при сильном болевом синдроме, оказывают специфическое влияние на центральную нервную систему. Фармакологические эффекты связаны с влиянием на опиоидные рецепторы ЦНС. Разнообразные опиоидные рецепторы обнаружены в головном мозге, спинном мозге и в других тканях, в том числе и в желудочно-кишечном тракте. Опиоиды вызывают определенный эффект в зависимости от типа рецепторов, и в их действии имеются видовые различия:
– µ- (mu) рецепторы главным образом отвечают за супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и вызывают у человека физическую зависимость;
– к- (kappa) рецепторы в основном отвечают за спинальную анальгезию, миоз и седацию [6];
– σ- (sigma) рецепторы отвечают за дисфорию (угрюмое, ворчливо-раздражительное, злобное настроение с повышенным беспокойством в ответ на любой внешний раздражитель), галлюцинации, возбуждение дыхания и различные вазомоторные эффекты.
Другие рецепторы, такие как δ- (delta) рецепторы, имеются в различных тканях [14]. Воздействие на µ- и к-рецепторы наиболее важно для облегчения боли.
Другие воздействия, такие как угнетение дыхания, седация или воздействие на моторику желудочно-кишечного тракта, могут быть или не быть полезными в зависимости от ситуации, когда эти препараты применяются [12].
У кроликов наркотические анальгетики используются для обеспечения анальгезии и, в некоторых случаях, для анестезии [13]. Их также можно применять после анестезии для продления анальгетического эффекта. С другой стороны, наркотические анальгетики вызывают у кроликов угнетение дыхания и психики, гипотермию и брадикардию.
Бупренорфин (Buprenorphine) – сильный, длительно действующий анальгетик, частичный опиоидный агонист. У кроликов используется для длительной анальгезии с целью устранения острой или хронической боли в области внутренних органов в дозе 0,02-0,05 мг/кг перорально или внутримышечно каждые 6-12 часов; 0,5 мг/кг ректально каждые 12 часов [1]. Бупренорфин также применяют для предотвращения угнетающего воздействия на дыхание фентанила после операций, когда для наркоза используют комбинацию фентанил/флюанизон и бензодиазепины [9].
Буторфанол (Butorphanol) – синтетический агонист-антагонист опиоидных рецепторов. У кроликов буторфанол обеспечивает анальгезию и легкую седацию, не вызывает угнетение дыхания, если не использовать высокие дозы [19]. Применяют для снятия послеоперационной боли в дозе 0,4 мг/кг перорально каждые 4-6 часов [1].
Исследованиями доказано, что использование высоких доз буторфанола вызывает меньший анальгетический эффект, чем более низких [19, 28]. Период полувыведения буторфанола у кроликов в дозе 0,5 мг/кг составляет 1,64 часа после внутривенного применения и 3,16 часа после подкожного [21]. Буторфанол можно использовать для устранения угнетающего воздействия на дыхание µ-агонистов, таких как фентанил, морфин и пефидин.
Трамадол (Tramadol) – опиоидный анальгетик, производное циклогексанола. Неселективный агонист µ-, δ- и к-рецепторов в ЦНС. Представляет собой рацемат (+) и (-) изомеров (по 50%), которые различным образом участвуют в обезболивающем воздействии. Изомер (+) является чистым агонистом опиоидных рецепторов, имеет невысокий тропизм и не обладает выраженной селективностью по отношению к различным подтипам рецепторов. Изомер (-), угнетая нейрональный захват норадреналина, активирует нисходящие норадренергические влияния. Благодаря этому нарушается передача болевых импульсов в желатиновую субстанцию спинного мозга, что вызывает седативный эффект [20]. В терапевтических дозах практически не угнетает дыхание. Оказывает противокашлевое действие. Более 80% трамадола выделяется у кроликов через почки [17]. После перорального применения трамадола в дозе 11 мг/кг побочных эффектов не возникало. Период полувыведения составлял 145,4 +/- 81,0 минут; максимальная концентрация в плазме крови 135,3 +/- 89,1 нг/мл [26]. Рекомендуемая для кроликов доза – 2,0-4,0 мг/кг каждые 12 часов.
Фентанил/флюанизон (Fentanyl/fluanisone). Фентанил – сильный опиоидный агонист, действующий преимущественно на µ-рецепторы и вызывающий анальгезию, угнетение дыхания и – у людей – эйфорию. По силе анальгетического действия в 20-100 раз превышает морфин [10]. Его анальгетический эффект усиливается флюанизоном, который также снимает угнетающее воздействие на дыхание. По мнению многих авторов, это лучший препарат, используемый у кроликов для седации и анестезии, глубокая анальгезия продолжается 3 часа после введения [9]. Комбинацию фентанил/флюанизон используют для премедикации, седации и сильной анальгезии или, в сочетании с мидазоламом, для анестезии.
В некоторых случаях альтернативой опиоидным анальгетикам могут быть нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые ингибируют синтез циклооксигеназы, простагландинов и сходных с ними веществ. Циклооксигеназа – это фермент, способствующий образованию простагландинов из арахидоновой кислоты клеточных мембран. Существует два изомера циклооксигеназы: COX-1 и COX-2. Все НПВС обладают анальгезирующими, антипиретическими и противовоспалительными свойствами. Их потенциальный токсический эффект связан с изомерами циклооксигеназы. COX-1 обладает рядом физиологических свойств, и ингибирование COX-1 считается причиной большинства токсических эффектов НПВС. COX-2 образуется в местах воспаления под действием медиаторов воспаления [1, 24].
Карпрофен меньше ингибирует циклооксигеназу и поэтому менее токсичен, он имеет другой механизм действия. Структура молекулы также влияет на фармакологическое действие, особенно НПВС, относящихся к группе 2-arylproprionic acid subgroup (производные пропионовой кислоты: карпрофен, кетопрофен и ведапрофен). У некоторых видов животных их метаболизм имеет отличия. Обычно интервал применения НПВС у новорожденных и старых животных должен быть больше для снижения токсичности [24].
Подавление нормальной регуляции простагландинами может привести к недостаточной перфузии в почках у гипотензивных пациентов и к острой почечной недостаточности. Такое случается во время анестезии, особенно если есть значительная кровопотеря, тогда следует поддерживать кровяное давление введением необходимого количества растворов. Желательно делать 24-часовой перерыв между применением НПВС разных типов.
НПВС могут использоваться для послеоперационной анальгезии и лечения хронических остеоартритов. Действие НПВС на синтез простагландинов у кроликов значительно. Простагландины стимулируют выделение у кроликов мягкого кала, ингибируя перистальтику проксимального отдела кишечника и стимулируя моторику дистальных отделов.
Аспирин (Aspirin) ингибирует циклооксигеназу, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксантов, уменьшает агрегацию тромбоцитов и воспаление. Аспирин – эффективный анальгетик для кроликов [22], он применяется как средство первой помощи, поэтому многие владельцы кроликов имеют его у себя дома. Доза для перорального применения составляет 100 мг/кг. Максимальная концентрация в сыворотке крови у кроликов достигается через 1-2 часа. Аспирин может вызывать уменьшение количества тромбоцитов и тенденцию к кровотечению у лабораторных кроликов [29]. Анальгезирующие свойства слабее по сравнению с некоторыми другими НПВС, такими как карпрофен и флуниксин.
Карпрофен (Carprofen) – слабый ингибитор циклооксигеназы с низким соотношением COX-1:COX-2 и минимальным токсическим эффектом. Карпрофен в связи с его доступностью можно назначать после хирургических операций всем пациентам. Хотя он может применяться перорально (1,5 мг/кг 2 раза в день), исследования показали, что лучше вводить его подкожно или внутривенно (2-4 мг/кг 1 раз в день) [11].
При подкожном введении могут возникнуть неблагоприятные последствия, связанные с возможным попаданием препарата в дерму. Для снижения количества осложнений необходимо быть уверенным, что препарат попал в подкожную клетчатку, а не в дерму, и сделать массаж области введения препарата после инъекции. Карпрофен особенно показан при острых болях после переломов и травм.
Флуниксин (Flunixin) – мощный ингибитор циклооксигеназы, который успешно используется как противовоспалительное средство у коров и лошадей. Производители не рекомендуют использовать его, пока пациент полностью не вышел из общей анестезии, поскольку этот НПВС может привести к уменьшению почечного кровотока. Он также не может применяться одновременно с другими нефротоксичными препаратами, такими как гентамицин [18]. Флуниксин может быть использован как анальгетик и противовоспалительный препарат у кроликов в дозе 1,1 мг/кг 2 раза в день, подкожно [25].
Представляет интерес возможность применения ингибиторов циклооксигеназы для лечения энтеротоксемии. Elmas M. еt al. (2008) успешно применили с этой целью 2,2 мг/кг флуниксина и 5 мг/кг энрофлоксацина внутривенно [5].
Кетопрофен (Ketoprofen). Применение кетопрофена описано у мелких млекопитающих, включая кроликов [8], он является альтернативой карпрофену и мелоксикаму. Применяют перорально, два раза в день, в дозе 1-3 мг/кг.
Мелоксикам (Meloxicam) – это НПВС с низким отношением COX-1:COX-2 [24]. Он обладает сильным антиартритным действием и небольшой способностью провоцировать появление раздражения желудка у животных, по сравнению с другими НПВС [15]. Исследования его токсичности показали хорошую переносимость и прекрасную устойчивость к нему тканей кроликов [27, 28].
Освобождение желудка от данного препарата и интестинальный транспорт не изменяются от терапевтических доз мелоксикама, за исключением кратковременного воздействия на кислотность желудка. Дозы, существенно превышающие рекомендованные для противовоспалительного действия, не влияли на экскрецию воды, электролитов и креатинина на протяжении всего периода наблюдения. После однократного перорального применения мелоксикама в дозе 0,3 и 1,5 мг/кг максимальная концентрация препарата в плазме достигалась через 6-8 часов и составляла 0,14 и 3,0 мкг/мл соответственно, снижаясь до неопределяемого уровня за 24 часа. При пятидневном применении препарата кумуляции его не наблюдали, для достижения необходимой терапевтической концентрации при применении один раз в день необходимы дозы, превышающие 0,3 мг/кг [27]. Кроликам препарат можно давать с цветочным медом для долгосрочной анальгезии при болезненных состояниях, таких как артрит или спондилез, в дозе 0,1-0,2 мг/кг каждые 12 часов.
Carpenter J. W. еt al. (2009), изучая фармакокинетику мелоксикама у кроликов, установили, что достаточно перорального использования препарата в дозе 0,2-0,3 мг/кг один раз в день, и не обнаружили побочных эффектов, применяя его в течение 10 дней. Максимальная концентрация препарата в плазме в первый день была 0,17 мкг/кг, на 10-й день – 0,24 мкг/кг [3]. Кроме того, Salhab A. S. еt al. (2001) установили, что мелоксикам в дозе 20 мг/кг интраперитонеально ингибирует овуляцию у крольчих при введении через 2 и 5 часов после коитуса [23].
НПВС выбирают с учетом их анальгетической и противовоспалительной активности. Такие препараты, как флуниксин и карпрофен, обеспечивают анальгетическое действие, сравнимое с опиоидными анальгетиками. Leach M. C. еt al. (2009) изучили влияние боли и стресса на поведение кроликов после овариогистерэктомии и возможность применения мелоксикама в послеоперационный период. Установили, что для достаточной анальгезии при повреждении мягких тканей кролику необходимы большие дозы препарата (начальная доза – 1 мг/кг, последующая – 0,5 мг/кг/день) или сочетание мелоксикама с опиоидными анальгетиками [16].
Cooper C. S. еt al. (2009) сравнивали влияние на аппетит кроликов мелоксикама и бупренорфина в течение 7 дней после операции, количество фекалий и мочи, вес тела и уровень анальгезии и пришли к выводу, что мелоксикам является хорошей альтернативой бупренорфину и при его применении риск развития анорексии и желудочно-кишечного стаза минимальный [4].
Для уверенности в адекватности анестезии можно использовать одновременно опиоидные анальгетики и НПВС с минимальной опасностью побочных эффектов.
Когда кролика отдают из стационара, владельца инструктируют о необходимости внимательно наблюдать за поведением питомца, употреблением корма и выделением твердого кала. Кролика необходимо привезти для повторного осмотра, если он не ест более 24 часов. Если владелец кролика не уверен, что кролик ест или его аппетит снижен, необходимо госпитализировать животное для дальнейшего наблюдения. Кролик, который не начинает есть после операции, нуждается в лечении для профилактики или устранения желудочно-кишечного стаза и в пересмотре назначений на послеоперационный период.
Литература
Список
- Пламб, Дональд К. Фармакологические препараты в ветеринарной медицине // М., 2002. – 856 с.
- Aeschbacher, G. Rabbit anesthesia // Compendium on Continuing Education, 1995, 17, 1003-1011.
- Carpenter J. W., Pollock C. G., Koch D. E., Hunter R. P. Single and multiple-dose pharmacokinetics of meloxicam after oral administration to the rabbit (Oryctolagus cuniculus) // J Zoo Wildl Med. 2009 Dec; 40(4): 601-6.
- Cooper C. S., Metcalf-Pate K. A., Barat C. E., Cook J. A., Scorpio D. G. Comparison of side effects between buprenorphine and meloxicam used postoperatively in Dutch belted rabbits (Oryctolagus cuniculus) // J Am Assoc Lab Anim Sci. 2009 May; 48(3): 279-85.
- Elmas M., Yazar E., Uney K., Er Karabacak A., Traş B. Pharmacokinetics of enrofloxacin and flunixin meglumine and interactions between both drugs after intravenous co-administration in healthy and endotoxaemic rabbits // Vet J. 2008 Sep; 177(3): 418-24. Epub 2007 Jul 17.
- Fujibayashi K., Sakamoto K., Watanabe M., Iizuka Y. Pharmacological properties of R-84760, a novel kappa-opioid receptor agonist // Eur J Pharmacol. 1994 Aug 11; 261(1-2): 133-40.
- Flecknell P. A. The relief of pain in laboratory animals // Lab Anim., 1984; 18, 147-160.
- Flecknell P. A. Analgesia in small mammals // Sem Avian Exotic Pet Med., 1998; 7, 41-47.
- Flecknell P. A., Liles J. H., Wootton R. Reversal of fentanyl/fluanisone neuroleptanalgesia in the rabbit using mixed agonist/antagonist opioids // Lab Anim. 1989 Apr; 23(2): 147-55.
- Green C. J. Neuroleptanalgesic drug combinations in the anaesthetic management of small laboratory animals // Lab Anim., 1975; 9, 161–178.
- Hawkins M. G., Taylor I. T., Craigmill A. L., Tell L. A. Enantioselective pharmacokinetics of racemic carprofen in New Zealand white rabbits // J Vet Pharmacol Ther. 2008 Oct; 31(5): 423-30.
- Hayashida M., Fukunaga A., Fukuda K., Yamazaki S. Y., Arita H., Hanaoka K. A rabbit model for evaluation of surgical anesthesia and analgesia: characterization and validation with isoflurane anesthesia and fentanyl analgesia // J Anesth. 2004; 18(4): 282-91.
- Hubbell J. A., Muir W. W. Evaluation of a survey of the diplomates of the American College of Laboratory Animal Medicine on use of analgesic agents in animals used in biomedical research // J Am Vet Med Assoc. 1996 Sep 1; 209(5): 918-21.
- Jenkins W. L. Pharmacologic aspects of analgesic drugs in animals: an overview // J Am Vet Med Assoc., 1987; 191, 1231–1240.
- Karachalios T., Boursinos L., Poultsides L., Khaldi L., Malizos K. N. The effects of the short-term administration of low therapeutic doses of anti-COX-2 agents on the healing of fracture // An experimental study in rabbits. J Bone Joint Surg Br. 2007 Sep; 89(9): 1253-60.
- Leach M. C., Allweiler S., Richardson C., Roughan J. V., Narbe R., Flecknell P. A. Behavioural effects of ovariohysterectomy and oral administration of meloxicam in laboratory housed rabbits // Res Vet Sci. 2009 Oct; 87(2): 336-47. Epub 2009 Mar 19.
- Lintz W., Erlaçin S., Frankus E., Uragg H. Biotransformation of tramadol in man and animal Arzneimittelforschung. 1981; 31(11): 1932-43.
- Miyazaki Y., Horii Y., Ikenaga N., Shimoda M., Kokue E. Possible active transport mechanism in pharmacokinetics of flunixin-meglumine in rabbits // J Vet Med Sci. 2001 Aug; 63(8): 885-8.
- Ohya M., Taguchi H., Mima M., Koumoto K., Fukae T., Uchida M. Effects of morphine, buprenorphine and butorphanol on airway dynamics of the rabbit // Masui. 1993 Apr; 42(4): 498-503.
- Osterloh G., Friderichs E., Felgenhauer F., Günzler W. A., Henmi Z., Kitano T., Nakamura M., Hayashi H., Ishii I. General pharmacological studies on tramadol, a potent analgetic agent Arzneimittelforschung. 1978; 28(1a): 135-51.
- Portnoy L. G., Hustead D. R. Pharmacokinetics of butorphanol tartrate in rabbits // Am J Vet Res., 1992; 53, 541.
- Richardson V. C. G. Rabbits Health, Husbandry and Diseases. Blackwell Science Ltd, 2000. – 178 р.
- Salhab A. S., Gharaibeh M. N., Shomaf M. S., Amro B. I. Meloxicam inhibits rabbit ovulation // Contraception. 2001 Jun; 63(6): 329-33.
- Small Animal Clinical Pharmacology / Jill Maddison еt al. – Elsevier Limited, 2008. – 589 p.
- Stephen J. Birchard, Robert G. Sherding – Saunders Manual of Small Animal Practice, Third Edition, 2005. – 2008 p.
- Souza M. J., Greenacre C. B., Cox S. K. Pharmacokinetics of orally administered tramadol in domestic rabbits (Oryctolagus cuniculus). Am J Vet Res. 2008 Aug; 69(8): 979-82
- Turner P. V., Chen H. C., Taylor W. M. Pharmacokinetics of meloxicam in rabbits after single and repeat oral dosing // Comp Med. 2006 Feb; 56(1): 63-7.
- Turner P. V., Kerr C. L., Healy A. J., Taylor W. M. Effect of meloxicam and butorphanol on minimum alveolar concentration of isoflurane in rabbits // Am J Vet Res. 2006 May; 67(5): 770-4.
- Wixson S. K. Anesthesia and analgesia. In The Biology of the Laboratory Rabbit, Academic Press, 2nd edn. 1994 (P. J. Manning and D. H. Ringler, eds). pp 87–109.
vetpeterburg