Рандомизированное слепое контролируемое исследование в естественных условиях, проведенное в США
Окончание. Начало в № 2.2016Авторы: Cheyney Meadows*, Frank Guerino and Fangshi Sun, MSD Animal Health, Summit, NJ, USA
Оценка эффективности
Все собаки в исследовании возвращались в клинику для контрольного осмотра раз в 4 недели с 0-го по 84-й дни, в интервале ± 2 дня на 4-й неделе и ± 3 дня при последующих визитах.С целью маскировки информации для любого персонала, производившего оценку, люди, которым была известна схема рандомизации (владельцы собак или другие сотрудники клиники), снимали противоклещевой ошейник с контрольных собак перед подсчетом блох, оценкой симптомов БАД или клиническим осмотром. Персоналу, которому была известна схема рандомизации, не разрешалось проводить оценку в целях исследования (подсчет блох, оценка БАД, клинический осмотр), для которой требовался слепой метод. Для подсчета блох на всей поверхности тела собак расчесывали специальной гребенкой в течение 15 минут. Если блохи обнаруживались в последнюю минуту процедуры, ее продолжали еще 5 минут до тех пор, пока блохи не переставали обнаруживаться. Персонал клиник также был обучен вручную поиску блох, осматривая животного в течение 5 минут. В процессе исследования все присосавшиеся клещи, снятые во время визитов в клинику или самостоятельно владельцами, помещались в герметично закрывающиеся флаконы со спиртом для последующей идентификации опытным специалистом. Собранные данные о клещах только фиксировались, и ни один из исследуемых препаратов не оценивали на эффективность против клещей. Блох и клещей подсчитывали на основных собаках при всех визитах (недели 0, 4, 8 и 12-я). На остальных собаках такую оценку проводили только во время первого визита при зачислении.
Главный критерий эффективности базировался на количестве живых блох у основных собак в качестве экспериментальной единицы на 4, 8 и 12-й неделе (дни 28, 56 и 84-й) по сравнению с исходным количеством. При оценке других переменных (безопасности/ нежелательных явлений, симптомов БАД, подсчета и идентификации клещей, вкусовой привлекательности жевательных ароматизированных таблеток «Флураланер») экспериментальной единицей считалась каждая собака.
Во всех группах сравнивали количество блох до лечения и на 28, 56 и 84-й день с учетом результатов подсчета между группами. Для каждого сравнения использовали двусторонний критерий при уровне значимости α = 0,05. Лечение считали эффективным через заданный временной период, если среднее число живых блох снижалось на 90 % или более по сравнению с 0-м днем или их среднее количество на 28, 56 и 84-й дни статистически отличалось от количества в день 0 (P ≤ 0,05) и было меньше, чем в день 0. Сравнивали процент основных собак, свободных от блох (блох = 0) на 28, 56 и 84-й дни (недели 4, 8 и 12-я) в группах, получавших флураланер и спиносад + амитраз, с помощью двустороннего критерия с уровнем значимости α = 0,05. Для оценки различий в процентных соотношениях между группами лечения был использован непараметрический асимптотический подход.
Симптомы БАД у всех собак в исследовании при каждом визите в клинику оценивал ветеринарный врач, которому была неизвестна схема рандомизации; он оценивал тяжесть (симптом отсутствует, легкий, умеренный или тяжелый) и анатомическую локализацию следующих симптомов БАД: покраснение, алопеция, папулы, шелушение, корки и экскориация. При наличии симптома врач также указывал, характерен ли он для БАД и получала ли собака какие-либо медикаменты (например, стероидные, антигистаминные препараты и т. п.), которые могли повлиять на этот симптом. Наличие признаков БАД у собак, не получавших каких-либо препаратов, мешающих оценке, резюмировали в каждой группе. Подсчитывали число собак с симптомом БАД (легкой, умеренной или тяжелой степени) при зачислении, у которых данный симптом был признан отсутствующим к 12-й неделе без использования каких-либо других лекарств.
Оценка безопасности
Для оценки безопасности за всеми собаками в исследовании наблюдали по меньшей мере до 12-й недели (84-й день), этот период включал визиты в клинику раз в 4 недели. За собаками, получавшими флураланер, наблюдали до 26-й недели включительно, визиты в клинику имели место раз в 4 недели с 12-й по 24-ю неделю, а окончательный визит был назначен на 26-ю неделю, через 2 недели после последней дозы флураланера. У всех контрольных собак отбирали кровь и мочу в начале исследования (0-й день) и на 12-й неделе (84-й день), а у собак, получавших флураланер, – еще и на 26-й неделе. Образцы отправляли в лабораторию для анализа (общий клинический анализ крови, биохимический анализ, в том числе показатели функции печени и почек, и анализ мочи) и определения возможных побочных явлений лечения.Результаты
За период с августа по декабрь 2011 г. в 18 клиниках было зачислено 294 собаки из 157 домов, среди них было выбрано 118 основных животных, которым был назначен флураланер (плюс дополнительно 106 собак, содержащихся в одном доме с основными), и 29 основных собак, которым был назначен спиносад + амитраз (плюс дополнительно 31 собака, содержащаяся в одном доме с основными). Собаки оставались в исследовании до июня 2012 г. Приблизительно 50 % (56/118 собак, получавших флураланер, и 19/39 контрольных собак), зачисленных в исследование, были единственными собаками в доме. Распределение по возрасту, полу и весу в обеих группах лечения было сходным. 8 % (18/224) из группы флураланера (в том числе 11 основных собак), и 11,4 % (8/70) из группы спиносада + амитраза (включая основных собак), были исключены из оценки результатов на 84-й день. Одна дополнительная собака в группе флураланера была удалена по информации от владельца о том, что после дачи первой дозы препарата у нее была рвота; две остальные собаки из этого же дома остались в исследовании. Все остальные случаи исключения из исследования считались не связанными с лечением и были обусловлены разными причинами, включая ошибку при раздаче препарата, раскрытие скрытой информации, нарушения протокола, в том числе неявку на назначенный визит, а также два смертельных случая – один в результате дорожно-транспортного происшествия, а другой в результате эутаназии по причине ухудшения существующей сердечной недостаточности.В обеих группах количество блох до лечения было сходным и значительно снизилось на основных собаках (P < 0,0001 и эффективность была выше ≥ 90%) по сравнению с исходным значением через каждый период времени. Процент основных собак, свободных от блох, в группе, получавшей флураланер, значительно отличался от такового в группе, получавшей спиносад + амитраз, на 28-й и 84-й дни (значения Р < 0,0001 и = 0,0370, соответственно); однако на 56-й день значительных различий отмечено не было. Значимых нежелательных явлений, связанных с лечением, в какой-либо из групп отмечено не было. Самым распространенным из сообщенных нежелательных явлений в обеих группах была рвота, процентная частота которой была выше в группе спиносада + амитраза, чем в группе флураланера. Значимых изменений в результатах клинического анализа крови, биохимического анализа крови и анализа мочи в какой-либо из групп обнаружено не было. Оценка вкусовой привлекательности жевательных таблеток флураланера (559 из 621 доз, данных на протяжении исследования) была получена от владельцев. Вкусовая привлекательность всех трех доз была постоянной. Приблизительно 80 % (451/559) доз флураланера собаки съели добровольно в течение 5 минут после предложения, а еще 12,3 % (70/559) доз было съедено вместе с кормом или лакомством. Таким образом, в этом исследовании 92,5 % доз флураланера было съедено собаками без принуждения. По сравнению с исходным значением, во время 12-й недели (84-й день) все симптомы БАД в обеих группах значительно уменьшились.
Обсуждение
Однократное введение флураланера не только уменьшало количество блох с такой же эффективностью, как и трехкратное введение спиносада с интервалом раз в месяц, но и значительно чаще приводило к уничтожению всех блох на собаке к 4-й неделе (91,1 % свободных от блох собак в группе флураланера, и 44,7 % в контрольной группе) и при окончательной оценке на 12-й неделе (флураланер 95,3 % и спиносад 84,4 %) после начала исследования.Столь быстрое уничтожение всех блох после лечения и сохранение этого статуса не менее 12 недель доказывает высокую эффективность флураланера в лечении и контроле блошиной инвазии у собак. Кроме того, снижение количества блох и высокая частота их полного устранения у исследованных собак отражены в прямой клинической пользе, выраженной в облегчении симптомов БАД. При оценке каждого из отмеченных симптомов БАД у собак, поступивших с симптомами и получавших флураланер, состояние улучшилось на величину от 80 % без применения каких-либо других медикаментов (шелушение [16/20]) до 95 % (корки [21/22]). В период разработки было решено, что в этом исследовании с целью регистрации оценка симптомов БАД будет ограничена теми, которые могут быть объективно определены исследователями. Следовательно, субъективную оценку зуда по информации от владельцев не проводили. Тем не менее по причине того, что зуд и другие симптомы БАД вызываются укусами блох, в борьбе с которыми оба препарата доказали свою эффективность, можно ожидать, что сопутствующие преимущества будут включать снижение зуда. Это исследование было проведено в реальных условиях для оценки таблеток «Флураланер», даваемых владельцами самостоятельно, в качестве нового подхода к контролю блошиной инвазии у собак.
Исследование было открытым для владельцев и клинического персонала, распределявшего препараты, однако весь персонал, проводивший оценку, не знал схему рандомизации на протяжении всего исследования. Единственной инструкцией, данной владельцам, была дача таблеток перед кормлением и в соответствии с указаниями на упаковке; единственное различие между протоколами лечения было связано с оценкой вкусовой привлекательности жевательных таблеток «Флураланер». Два сходных исследования спиносада, в одном из которых оценивалась вкусовая привлекательность (способом, сходным с нашим протоколом), показали похожие результаты оценки эффективности. Результаты этих исследований согласуются с нашими, включая отсутствие зависимости между вкусовой привлекательностью и эффектом. Во время визита при зачислении на 24 собаках были обнаружены клещи, что указывало на возможность контакта с клещами в процессе исследования. После лечения было обнаружено несколько клещей, что согласуется с заявленной эффективностью ошейника с амитразом и подтверждает стойкую противоклещевую активность флураланера, показанную в других исследованиях в естественных и лабораторных условиях.
Отсутствие серьезных нежелательных явлений указывает на безопасность обоих средств; самым распространенным нежелательным явлением была рвота (у 7,1 % собак, получивших три дозы флураланера на протяжении 26 недель наблюдения, и у 14,3 % контрольных собак, получивших 3 дозы спиносада на протяжении 12 недель наблюдения). В других исследованиях (в естественных условиях) противопаразитарных средств для собак частота рвоты значительно варьировалась: 18 и 15 % после дачи таблеток/жевательных таблеток ивермектина и 12 % после однократного местного применения селамектина или дачи внутрь спиносада. Прочие нежелательные явления обычно были временными и легкими, что подтверждало данные о безопасности спиносада и амитраза и указывало на безопасность применения флураланера для собак. Тщательное наблюдение владельцами, непостоянство нежелательных явлений, связанных с тремя последовательными дозами флураланера в течение 26 недель, и нормальные результаты лабораторных анализов также подтверждают более ранние исследования безопасности флураланера для собак.
vetpeterburg