Инструкция к препарату
Фармакологическое действие: Гептрал – это гепатопротекторное средство, которое оказывает холеретическое и холекинетическое действия, а также некоторое антидепрессивное действие, восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Адеметионин повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме, снижает содержание метионина в сыворотке крови, нормализуя метаболические реакции в печени… У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза снижает выраженность кожного зуда и изменений таких биохимических показателей, как уровень прямого билирубина, активность ЩФ, "печеночных" трансаминаз и др. Холеретический и гепатопротекторный эффекты сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения.
Препарат оказывает холеретическое действие, обусловленное повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует выходу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи), способствует дезинтоксикации желчных кислот, повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных желчных кислот, что повышает их растворимость и улучшает выведение из гепатоцитов. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).
Показания к применению: назначение пациентам с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, приводит к регрессии клинических проявлений абстиненции, улучшению функционального состояния печени и процессов микросомального окисления. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 недель лечения. Эффективен при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину. Обладает способностью прерывать рецидивы депрессии. Назначение при остеоартрозах уменьшает выраженность болевого синдрома, повышает синтез протеогликанов и приводит к частичной регенерации хрящевой ткани.
Попытаемся разобраться
Адеметионин – это кофермент, являющийся физиологическим донором метильного радикала, который участвует в ферментативных реакциях трансметилирования и присутствует во всех живых организмах. S-аденозил-L-метионинат представляет собой бетаин сульфония – сопряженное основание S-аденозил-L-метионина, полученного депротонированием карбоксигруппы. Он играет роль метаболита. Хотя эти анаболические реакции происходят по всему организму, большая часть S-аденозилметионина (SAMe) вырабатывается в печени. Известно более 40 переносов метила из SAMe в различные субстраты, такие как нуклеиновые кислоты, белки, липиды и вторичные метаболиты. Он образуется из аденозинтрифосфата (АТФ) и метионина ферментом метионин аденозилтрансферазой. Впервые был обнаружен и описан в 1952 году в Италии.SAMe присутствует не только у человека, но и других млекопитающих. В бактериях SAMе связан с рибосвитчем SAM, который регулирует гены, участвующие в биосинтезе метионина или цистеина. В эукариотических клетках SAMе служит регулятором различных процессов (включая метилирование ДНК, тРНК и рРНК), иммунных реакций, аминокислотного обмена, транссульфурации. У растений SAMе имеет решающее значение для биосинтеза этилена, важного растительного гормона и сигнальной молекулы.
Другая важная роль SAMe заключается в биосинтезе полиаминов. Здесь SAMе декарбоксилируется декарбоксилазой аденозилметионина с образованием S-аденозилметионинамина. Затем это соединение отдает свою н-пропиламиновую группу в биосинтезе полиаминов, таких как спермидин и спермин, из путресцина.
Данная аминокислота имеет химическую формулу: C15H22N6O5S.
Абсорбция: S-аденозилметионин всасывается из тонкой кишки после перорального приема.
Метаболизм: приблизительно 50 % S-аденозилметионина метаболизируется в печени. SAMe метаболизируется до S-аденозилгомоцистеина, который затем метаболизируется до гомоцистеина. Гомоцистеин может метаболизироваться в цистатионин, а затем в цистеин или в метионин. Кофактором метаболизма гомоцистеина в цистеин является витамин B6. Кофакторами метаболизма гомоцистеина в метионин являются фолиевая кислота, витамин B12 и бетаин.
Рассмотрим влияние SAMe в практике его применения, так как доклинические исследования не превалируют над клиническими. Поскольку в инструкции мы сталкиваемся с таким показанием к применению, как патологии печени, то обратим внимание на этот момент. Как известно, заболевание печени считается острым или хроническим в зависимости от продолжительности вредоносного процесса. Процесс фиброгенеза в печени запускается повреждением ткани и продолжается до тех пор, пока поражение не заживет. Если повреждение сохраняется или повторяется, процесс восстановления будет продолжаться, а фиброгенез будет прогрессировать в направлении цирроза печени, липидоза, печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы. Гибель гепатоцитов в результате различных комбинаций онкотического некроза и апоптоза является характерной особенностью большинства заболеваний печени. Коррекция основной этиологии до развития цирроза и печеночной недостаточности является главной целью лечения заболеваний печени. Однако в тех случаях, где это сделать невозможно, лечение гепатоцеллюлярного повреждения или контроль фиброгенеза предлагает такое терапевтическое лечение, которое может предотвратить прогрессирование болезни и (с учетом того, что фиброз имеет обратимый процесс) позволяет заболеванию регрессировать.
В настоящее время нет общепринятых антифиброзных средств, доступных вне клинических испытаний, а помимо использования N- ацетилцистеина (NAc) в лечении острой токсичности ацетаминофена (парацетамола), нет широко распространенных средств, ограничивающих гепатоцеллюлярное повреждение в рутинных условиях. В связи с этим было высказано предположение, что терапия с помощью SAMe может не только замедлить процесс повреждения печени, но и снизить развитие гепатоцеллюлярной карциномы при хронических заболеваниях печени. Однако эти цели не были достигнуты при приеме аденозилметионина, даже 7-кратное увеличение дозы не способствовало значительному повышению печеночного SAMe и могло усугубить потенциально вредное накопление метионина.
Было высказано предположение, что истощение SAMe способствует развитию внутрипеченочного холестаза путем вмешательства в деятельность насоса для выведения соли желчных кислот (bile salt export pump, BSEP). Кроме того, гепатоцеллюлярное повреждение при холестазе часто связано с истощением глутатиона, поэтому теоретически SAMe может помочь исправить это. Обнаружено, что у крыс, обработанных S-аденозилметионином, а затем после перевязывания (в течение 7 дней) желчевыводящих путей, наблюдается меньший окислительный стресс, измеряемый по веществам, реагирующим с тиобарбитуровой кислотой (TBARS) и сниженное отношение окисленного к общему глутатиону, однако не удалось обнаружить каких-либо изменений в биохимических показателях холестаза (ALT, ALP и билирубин).
Проводился метаанализ клинических исследований на беременных женщинах с холестазом, принимающих SAMe, но никаких убедительных доказательств эффективности SAMe не было обнаружено. Ссылка.
На основе другого метаанализа исследований, в которых пациентов с хроническим вирусным гепатитом в анамнезе с сопутствующим избыточным употреблением алкоголя или без него (примерно 60 % из них имели цирроз печени) лечили S-аденозилметионином. Хотя эти исследования предоставляют подтверждающие доказательства использования SAMe при хронических заболеваниях печени, были сделаны выводы о том, что данные исследования были плохо определены, а методология не соответствовала современным стандартам клинических испытаний. Они не были рандомизированными и не имели контрольных групп, что не позволяет делать уверенные выводы, влияющие на практику применения. Важно отметить, что ни в одном из этих исследований не рассматривались продолжительность эффекта или какая-либо ощутимая прогностическая польза .(Fiorelli G. Curr Ther Res Clin Exp. 1999; 60: 335-348).
В системном обзоре Кокрейна, охватывающем те исследования, в которых алкогольные заболевания печени лечили SAMe, было отмечено, что эксперты не смогли найти доказательств, подтверждающих или опровергающих клиническое влияние препарата SAMe на пациентов с алкогольными заболеваниями печени1.
Также проводилось исследование, где 123 человека с циррозом печени, вызванным воздействием алкоголя, получали SAMe. Результаты показали, что комбинированная конечная точка смертности/трансплантации по всем причинам снизилась с 30 % в группе больных, получавших плацебо, до 16 % в группе пациентов, получавших S-аденозилметионин, однако эффект не достиг статистической значимости (p = 0,077). Ссылка.
Важно отметить, что в настоящее время не существует лицензированных фармакологических препаратов, предназначенных непосредственно для терапии стеатогепатита, и до сих пор нет клинических исследований, в которых рассматривалось бы эффективное применение S-аденозилметионина у пациентов, находящихся в этом состоянии. Однако в нескольких исследованиях сообщалось об обнадеживающих результатах использования витамина Е (связанных с его антиоксидантными свойствами), соответственно, теоретически может оказаться, что антиоксидантные эффекты SAMe посредством усиления синтеза глутатиона в печени могут обеспечить клиническую пользу. Ссылка.
В целом имеются убедительные доклинические доказательства того, что SAMe играет важную физиологическую роль и может влиять на различные патофизиологические процессы (включая окислительный стресс в тканях), на функцию митохондрий, гепатоцеллюлярный апоптоз и злокачественную трансформацию. Доклинические данные свидетельствуют о том, что SAMe может иметь существенные клинические преимущества, однако было проведено очень мало крупных высококачественных клинических испытаний, чтобы доказать или опровергнуть это в реальности. Ссылка.
SAMe в ветеринарии
Существует исследование ветеринарного препарата Novifit фармацевтической компании Virbac (действующее вещество S-аденозилметионин). В данном исследовании оценивали результаты перорального введения SAMe в качестве средства для лечения возрастных умственных расстройств у 36 собак старше 8 лет, которые проявляли признаки когнитивной дисфункции в течение как минимум 1 месяца. 17 собакам вводили 18 мг/кг S-аденозилметионина, а 19 собакам в течение 2 месяцев давали таблетки плацебо. Параллельная терапия, влияющая на поведенческие отклонения, была запрещена. В стандартизированном опроснике, состоящем из 14 пунктов, оценивались поведение и активность животных. По сравнению с группой плацебо, у собак, обработанных S-аденозилметионином, наблюдалось большее улучшение активности (41,7 % против 2,6 % через 4 недели; 57,1 % против 9,0 % через 8 недель) и внимания (33,3 % против 17,9 % через 4 недели; 59,5 % против 21,4 % через 8 недель). На 8-й неделе суммарная оценка умственных расстройств была снижена более чем на 50 % у 41,2 % и 15,8 % собак, получавших S-аденозилметионин и плацебо соответственно. Таблетки S-аденозилметионин оказались безопасными для животных и эффективными с точки зрения улучшения признаков умственных расстройств, связанных с возрастом пациентов. Однако важно подчеркнуть, что представленная статья являлась коммерческой, а исследование было направлено на оценку конкретного препарата (то есть однозначно прослеживается конфликт интересов). Ссылка.В другом исследовании оценивалось влияние перорального применения S-аденозилметионина на клинико-патологические и печеночные эффекты, вызванные длительным приемом преднизолона у собак. Для участия были отобраны 12 здоровых собак. После пилотного исследования (4 собаки) две группы из 4 собак получали преднизолон (2,2 мг/кг) перорально 1 раз в день (84 дня). Пациенты одной группы получали S-аденозилметионин (2 дозы по 20 мг/кг/день) в течение 42 дней, а затем плацебо в течение 42 дней. Животные из другой группы получали лечение в обратном порядке. До и во время исследования контролировались многочисленные показатели, включая сывороточную общую щелочную фосфатазу и индуцированную глюкокортикоидами активность G-ALP, концентрацию гаптоглобина сыворотки*, общий и окисленный глутатион (TGSH и GSSG) и вещества, реагирующие с тиобарбитуратом (TBARS) в эритроцитах и тканях печени (дни 0, 42 и 84). Образцы печени исследовали гистологически. Ссылка.
*Гаптоглобин – это белок, синтез которого осуществляется в печени. Его биологическая роль – связывать гемоглобин, попадающий в кровь при повреждении эритроцитов, свободный гемоглобин. При связывании гемоглобина гаптоглобином образуется комплекс «гемоглобин-гаптоглобин», который поглощается клетками печени и утилизируется ими. Это физиологический процесс, в ходе которого печень возвращает организму аминокислоты глобина и железо гемма.
Результат: плазменные концентрации S-аденозилметионина или преднизолона не влияли на совместное введение. По сравнению с исходными значениями активность щелочной фосфатазы, G-ALP в сыворотке и концентрации гаптоглобина повышались, а концентрации GSSG и TBARS эритроцитов снижались при обоих методах лечения. Концентрация TGSH эритроцитов снижалась при варианте лечения «преднизолон – плацебо». А концентрация S-аденозилметионина, по-видимому, сохраняла значения TGSH эритроцитов и не ингибировала вакуоляцию гликогена в гепатоцитах, но увеличивала концентрацию TGSH в печени и улучшала соотношение GSSG:TGSH. Таким образом, у собак введение S-аденозилметионина в дозе 20 мг/кг/день может смягчить прооксидантное влияние преднизолона, но не блокирует развитие классических клинико-патологических или гистологических признаков вакуолярной гепатопатии. В другом исследовании 2013 года утверждается, что не существует доказательств влияния данного вещества на функцию печени (Vandeweerd JM, Cambier C, Gustin P. Elsevier Inc, 2013).
Было проведено двойное слепое исследование S-аденозилметионина, длящееся 6 недель. В нем приняли участие 33 собаки с подтвержденным остеоартритом (ОА) 2. Собак разделили на 2 группы, животные одной из которых получали плацебо. Уменьшение клинических признаков остеоартрита измеряли с помощью PVF, VI, гониометрии, CBPI (воздействия) и ветеринарного осмотра. Выводы данного исследования сформулированы очень интересно: «Наблюдалось неожиданное и значительное снижение клинических признаков боли по всем показателям (как для группы SAMe, так и для группы плацебо), что измерялось с помощью PVF и гониометрии, хотя это могло быть связано с уменьшающимся характером ОА, а также субъективной оценкой владельцев. Но эти изменения могут быть связаны с настроением. Вполне возможно, что настроение собаки влияет на ее действия (например, больше энергии, повышение выносливости) подобно эффекту облегчения боли, что затрудняет различие между двумя источниками поведенческих изменений. В медицине человека SAMe используется в качестве антидепрессанта или средства для улучшения настроения. Поэтому, хотя SAMe не влиял на функциональные показатели, восприятие боли или ее влияния на психическое состояние могло быть изменено. К сожалению, в настоящее время нет способа определить душевное состояние собаки или отделить настроение от боли». Это очень объективное заключение.
Есть еще одно интересное исследование, где на примере клинического случая описывают использование S-аденозилметионина у собаки при отравлении ацетаминофеном. Ссылка. У пациента клинически была выявлена анемия с тельцами Хайнца. Животному, кроме лечения SAMe, сделали переливание крови, проводили внутривенные инфузии, ввели антидот. То есть собака получила основное лечение, но вывод был таков: этот случай позволяет предположить, что SAMe можно использовать для лечения отравления и поддержания адекватной функции печени. Подобное заключение не выглядит корректным и не может восприниматься в качестве неоспоримых рекомендаций по применению SAMe.
В следующей статье описывается исследование, анализирующее содержание S-аденозилметионина в продуктах 5 разных компаний. Количество SAMe в каждом продукте измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Было отмечено следующее: в указанной дозе S-аденозилметионина между продуктами есть разница, что может оказывать значительное влияние на результаты исследований, в которых оцениваются различия в абсорбции S-аденозилметионина между составами продуктов, эффективность продуктов в клинических случаях или при переводе результатов исследований, в которых использовался конкретный препарат с S-аденозилметионином, на результаты, полученные от продукта другого производителя. Ссылка.
Вот что сказано в книге Марка Папича (Mark G. Papich)3: «Пищевая добавка. S-аденозилметионин служит донором метила, катализируемого метилтрансферазой. Она также является субстратом для реакции транссульфурации, в которой деметилированный SAMe метаболизируется в глутатион (GSH). Он также назначался для лечения повреждений печени, вызванных интоксикацией ацетаминофеном и другими лекарственными средствами, вызывающими гепатотоксическое окислительное лекарственное повреждение. Другая пищевая добавка, силимарин, также известная как «расторопша», обладает антиоксидантными свойствами для печени и комбинируется с SAMe для лечения собак и кошек. SAMe – это диетическая добавка, широкодоступная без рецепта. Потенциал составов у различных производителей может варьироваться. Не разламывайте таблетки и не разрушайте покрытие. Дозы: собакам 20 мг/кг в день перорально или 90 мг (маленькие собаки), 225 мг (средние собаки) и 425 мг (крупные собаки). Кошкам – 90 мг/животное в день (для кошек весом до 5 кг)».
Дополнительная важная информация: в связи с недостаточной доказательной базой S-аденозилметионин не был зарегистрирован как лекарственный препарат в США. Поэтому в США он продается как пищевая добавка под торговой маркой SAMe. Также во всем мире он находится в продаже под другими торговыми марками: Gumbaral, Samyr, Adomet, Heptral и Admethionine. Но в России он считается лекарственным средством.
Недостатками S-аденозилметионина являются химическая нестабильность (малый срок хранения и постепенный распад действующего вещества), низкая биодоступность при пероральном применении и относительная дороговизна препарата. Следует отметить гораздо более высокую биодоступность препарата при парентеральном введении (она близка к 100 %, в то время как биодоступность данного препарата в виде таблеток составляет всего 5 % от принятой дозы).
Таким образом, S-аденозилметионин – это биологическая добавка к пище, которая не является лекарственным средством. Убедительных доказательств в пользу клинической эффективности и улучшения гистологической картины печени при лечении S-аденозилметионином нет. Представленные в литературе клинические исследования показывают эффективность S-аденозилметионина лишь на основе улучшения самочувствия пациентов, то есть на основе субъективных параметров. В психиатрии S-аденозилметионин официально не назначается пациентам с любыми симптомами депрессии, однако у животных оценивают когнитивные функции и на основании полученных субъективных данных делают выводы об эффективности препарата.
И еще один важный момент: в международной анатомо-терапевтическо-химической классификации отсутствует объединение лекарственных препаратов под общим названием «гепатопротекторы». Некоторые из средств, традиционно называемых гепатопротекторами, могут быть условно отнесены отдельными странами к подгруппе A05B – «препараты для лечения заболеваний печени».
Литература:
- S‐adenosyl‐L‐methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Systematic Review, 2006.
- Imhoff D.J. , Gordon-Evans W.J., Evans R.B. et al. Evaluation of S-Adenosyl L-Methionine in a Double-Blinded, Randomized, Placebo-Controlled, Clinical Trial for Treatment of Presumptive Osteoarthritis in the Dog. Vet Surg. 2011 Feb; 40 (2):228-3.
- Mark G. Papich DVM, MS, DACVCP, in Saunders Handbook of Veterinary Drugs (Fourth Edition), 2016.
vetpeterburg