О том, чем лечат дерматологи: местная терапия кожи

Окончание. Начало в №3/2015, №4/2015

Местные противовоспалительные агенты

Местные глюкокортикоиды

Физическое воздействие холодом считается наиболее простым и безопасным методом, помогающим снизить зуд. Но чаще для устранения зуда (и воспаления) используют местные глюкокортикоиды. В высоких концентрациях при нанесении на воспаленную и травмированную кожу глюкокортикоиды всасываются в нее. Это редко приводит к серьезным неблагоприятным клиническим эффектам, если использовать глюкокортикоиды в течение короткого времени.
Учеными проведено значительное количество исследований, подтверждающих, что длительное местное применение кортикостероидов может приводить к системным изменениям: например, неблагоприятно влиять на ответ коры надпочечников на экзогенный кортикотропин и приводить к повышению уровня печеночных ферментов. И поэтому, несмотря на значительное количество продуктов, содержащих в своем составе различные глюкокортикоидные соединения, поиск безопасных средств для местного нанесения на кожу продолжается по сей день.
Так, относительно недавно компания Virbac предложила спрей Cortavance, содержащий гидрокортизона ацепонат, который принадлежит к диэфирному классу глюкокортикоидов. Диэфиры представляют собой липофильные компоненты, обеспечивающие усиленное проникновение в кожу. Гидрокортизона ацепонат, который накапливается в коже собак, проявляет местную эффективность в низких дозах. Местное нанесение диэфиров приводит к высокому терапевтическому индексу – высокой местной активности со сниженными системными вторичными эффектами. Помимо этого, продукт минимально воздействует на клетки эпидермиса и на синтез коллагена, что является условием, предотвращающим выраженную атрофогенность при условии его применения. Но, несмотря на это, препарат следует с осторожностью наносить на те участки, где кожа физиологически истончена (область мошонки, паха, подмышек, боков).
Если вести речь о возможных побочных эффектах, возникающих на фоне применения глюкокортикоидов, то их перечень включает атрофию, шелушение, комедоны, алопецию и пиодерму, а также кальциноз кожи, которые могут возникать сами по себе, без сопутствующих системных эффектов.
Наиболее мощными являются фторсодержащие стероиды. Они лучше проникают в кожу и поэтому более эффективны. Даже однократное их нанесение на кожу в течение суток может быть достаточным для достижения ожидаемого эффекта. Однако их применение может быть связано с большим количеством побочных эффектов (см. выше).
Местная терапия глюкокортикоидами должна следовать тем принципам, которые применяют при системной терапии. То есть сильные лекарственные препараты на начальном этапе следует использовать дважды в день с целью снять воспаление, затем один раз в день и, наконец, при условии наличия предполагаемой длительной терапии их следует заменить на более «мягкие» глюкокортикоиды. В дальнейшем следует продолжать поддерживающую терапию этими местными средствами по возможности в режиме через день.
В некоторых же случаях при поддерживающей терапии местными глюкокортикоидами достаточно использовать их два раза в неделю.  Владельцам животных при этом следует работать в перчатках во избежание неблагоприятных последствий.

Местные иммуномодуляторы

Такролимус
Такролимус (Protopic) представляет собой 23-членный макролид, сходный в действии с циклоспорином и приводящий к ингибированию кальциневрина. Он ингибирует выработку цитокинов Т-лимфоцитами, оказывает воздействие на антигенпрезентирующие клетки и кератиноциты.
Такролимус снижает клинические симптомы проявления при атопическом дерматите, в некоторых случаях он может быть эффективен при дискоидной красной волчанке, перианальных фистулах, язвенном назальном дерматите бенгальских кошек, метатарсальных фистулах немецких овчарок.
В некоторых случаях авторы применяли его также при лечении васкулита, витилиго, гнездной алопеции, аллергического контактного дерматита, мультиформной эритемы и прочих воспалительных состояниях кожи.
Более эффективна форма препарата с содержанием 0.1 % такролимуса. Владельцам при нанесении данного препарата на кожу животным рекомендуется надевать перчатки.

Пимекролимус

Пимекролимус (Elidel) представляет собой производное аскомицинового макролактама, действующего сходно с такролимусом. Пимекролимус хуже, чем такролимус, проникает через кожу пациентов, поэтому он менее эффективен.
Меры предосторожности при работе с ним такие же, как и в случае такролимуса (использование перчаток).

Имиквимод

Имиквимод (Aldara) является относительно новым лекарством с большим потенциалом с точки зрения использования его в ветеринарной дерматологии.
Имиквимод представляет собой синтетический имидазохинолиновый модификатор иммунного ответа на основании амина с мощными противовирусными и противоопухолевыми эффектами для животных и людей.
Противовирусный и противоопухолевый эффекты первично возникают в результате активации Toll-like рецепторов (TLR)-7, приводя к секреции цитокинов из моноцитов/макрофагов (интерферона [IFN]-α, интерлейкина [IL]-12, фактора некроза опухоли [TNF]-α).
Локальный иммунный ответ приводит к преобладанию TH1 и развитию так называемого клеточного иммунного ответа. Последний важен для лечения вирусных инфекций, например таких, как человеческий папилломавирус, вирус простого герпеса, актинический кератоз,
поверхностная базальноклеточная карцинома, человеческая и кошачья плоскоклеточная карцинома in situ. Препарат использовали также для лечения дерматита, вызванного вирусом герпеса кошек с различной эффективностью.
При большинстве заболеваний имиквимод наносят два-три раза в неделю различными курсами по продолжительности использования; но обычно, как отмечается, результаты наблюдаются уже после 4-недельного курса терапии.
Частота нанесения может зависеть от того, возникает ли раздражение кожи на месте нанесения имиквимода. И если подобные реакции имеют место, то препарат может быть использован и с более длительными интервалами.

Прочие местные агенты

Сера
Сернистую (сульфитированную) известь готовят путем кипячения суспензии сублимированной серы, извести (Ca[OH]2) и воды, при этом образуется пентасульфид кальция и тиосульфат кальция. Сера является обезжиривающим веществом. В низких концентрациях сера является кератопластической, а в высоких концентрациях кератолитической (H2S разрушает кератин). Она в этом случае действует синергически с салициловой кислотой. Сера является противогрибковым и антибактериальным веществом преимущественно в силу конвертирования пентатионовой кислоты и H2S (эта конверсия может быть дополнена кожными бактериями и кератиноцитами).
Сернистая известь более эффективно ингибирует рост Microsporum canis, нежели чем хлоргексидин, каптан, повидон-йод и кетоконазоловый шампунь.
Сернистая известь недорогая и нетоксичная, и теперь доступна в России. Побочные эффекты включают редкое чрезмерное пересушивание кожи или ее раздражение.
К недостаткам при ее использовании можно отнести неприятный запах (напоминающий запах тухлых яиц) и окрашивание светлой шерсти и кожи в желтый цвет.

Витамин А

Ретиноевая кислота в концентрации 0.05 %, третиноин (Ретин-A), является популярной в гуманной дерматологии за рубежом (используется для лечения акне, прыщей и ихтиоза). Хотя это достаточно дорого, но такую концентрацию авторы использовали у собак и кошек для лечения акне и некоторых локализованных кератинизирующих заболеваний.
Обычно же на начальном этапе применяют гель с концентрацией 0.01 %, поскольку он менее раздражающий, нежели чем, например, при условии концентрации действующего вещества 0.025 %.
Ретиноевая кислота увеличивает время сменяемости эпидермиса, сокращает когезивность кератиноцитов, нормализует созревание фолликулярного эпителия, а также обладает комедолитическими свойствами. У животных ее использовали также для предотвращения кожной атрофии, вызванной кортикостероидами. Ретиноевая кислота может вызывать локальное раздражение кожи, что является значительной проблемой как для многих людей, так и для многих животных (кошек). Такие побочные эффекты авторы научных публикаций наблюдали при использовании Ретина-A.
В продаже за рубежом доступен также препарат в виде микросфер (Retin-A MICRO), что в значительно меньшей степени вызывает раздражение кожи у людей, как отмечено в литературе.
В качестве местных препаратов также доступны (и в России) синтетические ретиноиды. Адапален является местным ретиноидом со специфической рецепторной активностью к внутриядерным рецепторам ретиноевой кислоты и вызывает меньше раздражения, чем ретиноевая кислота. Он также ингибирует активацию нейтрофилов и липоксигеназных ферментов. Тазаротен представляет собой относительно новое ацетиленовое ретиноидное местное средство, которое доступно в форме 0.1 % крема и геля. В качестве средства для местного лечения, вероятно, он имеет минимальное всасывание, и на данный момент для него не описаны побочные эффекты. Тазаротен действует на рецепторы ретиноевой кислоты, что приводит к регуляции процессов дифференцировки кератиноцитов и угнетению механизмов воспаления в коже (например, за счет антагонизации эффектов IFN-γ) .
Бексаротен представляет собой относительно новый синтетический ретиноидный X рецептор (RXR) – селективный ретиноид, который подавляет пролиферацию, стимулирует окончательную дифференцировку, активирует каспазу-3, а также индуцирует апоптоз. Он также ингибирует секрецию IL-2, предотвращает выход T-клеток из сосудов в ткани, управляет эпидермальной дифференцировкой и подавляет воспаление. Он доступен в лекарственных формах в виде 1 % геля для орального и местного применения. Способы применения в гуманной медицине включают лечение дерматита рук, лимфоматоидного папулеза, очаговой алопеции, фолликулярного муциноза и фунгоидного микоза. Предполагается, что его можно использовать как один из компонентов в комплексе лечения Т-клеточной лимфомы у собак.
Цинк
Цинк был оценен в гуманной медицине за его эффекты при заживлении ран, лечении вирусных инфекций, таких как вирус простого герпеса. Он входит в состав некоторых ветеринарных продуктов в виде шампуней и обладает антимикробными и антисеборейными эффектами.
Мочевина
Мочевина обладает гигроскопическими и кератолитическими свойствами, которые способствуют нормализации эпидермиса, особенно качества рогового слоя. Нанесение мочевины в составе крема или мази на роговой слой обладает смягчающим и увлажняющим эффектом, и основа лекарственного препарата воспринимается менее жирной. Она действует как увлажнитель в концентрациях от 2 % до 20 %, однако в концентрациях выше этого уровня мочевина является кератолитиком. Это действие является результатом растворения прекератина и кератина, а также возможного разрушения водородных связей, которые сохраняют роговой слой в интактном состоянии. Это мощное кератолитическое средство, используемое для лечения назального гиперкератоза, каллюсов, дерматоза краев ушных раковин и акне.
a-гидроксикислоты 2 %-10 %
a-гидроксикислоты включают молочную, яблочную, лимонную, виноградную, глутаминовую, гликолевую и винную кислоты. Они эффективны при регулировании кератинизации, являясь кератопластическими веществами, задерживая окончательную дифференцировку и ослабляя силы межклеточного сцепления рогового слоя.
Этиллактат
Действие этиллактата сходно с действием перекиси бензоила при пониженном значении рН кожи. Он гидролизуется в коже бактериальными липазами до этанола и молочной кислоты. Этиллактат растворим в липидах и обладает способностью проникать в волосяные фолликулы и сальные железы.
Жирные кислоты
Жирные кислоты важны при увлажнении и контролировании трансэпидермальной потери воды и барьерной функции эпидермиса.
Недавно было разработано несколько новых продуктов, которые функционируют путем прямого местного нанесения жирных кислот на кожу и шерсть. Эти продукты хорошо зарекомендовали себя при себорейных состояниях кожи и при аллергических заболеваниях. Среди доступных продуктов в России можно рассматривать такие, как Dermoscent Essential 6 Spot-on (Laboratoire de Dermo-Cosmetique Animale) и Allerderm Spot-on (Virbac).
Essential 6 Spot-on содержит комбинацию жирных кислот и смягчающих средств. Он увлажняет кожу, контролирует трансэпидермальную потерю воды и помогает ослабить воспаление, поскольку в его составе также находятся антиоксиданты. В целом этот продукт содержит натуральные растительные ингредиенты, включая масла конопляного семени и семени нима для достижения высоких концентраций незаменимых жирных кислот с соотношением омега-6/омега-3 4:1. Дополнительно для восстановления водно-липидной пленки, увлажнения кожи и контролирования запаха в продукт включены другие незаменимые масла (розмарина, лаванды, мелалеуки, кедра, орегано, гвоздики, камфоры, грушанки, мяты перечной, куркумы) вместе с витамином E. Essential 6 Spot-on помогает улучшать качество шерсти и контролирует зуд у собак с атопическим дерматитом, что может быть использовано в комплексе лечения атопического дерматита у собак.
Сходными свойствами обладает и Allerderm Spot-on. Он содержит кожный липидный комплекс, состоящий из смеси керамидов и жирных кислот, сходных с теми, которые обнаруживаются в здоровой коже собак и кошек. Считается, что лечение с помощью Allerderm Spot-on может также стимулировать выработку эндогенных липидов рогового слоя.
Полипропиленгликоль
Полипропиленгликоль изначально использовали как растворитель и наполнитель лекарственной формы. В более высоких концентрациях (>75 %) он иногда вызывает раздражение или сенсибилизацию. Он также может усиливать контактную сенсибилизацию к другим лекарствам или химическим реагентам, скомбинированным с ним. Он является великолепным липидным растворителем и обезжиривает кожу, однако главной ценностью пропиленгликоля, вероятно, является его способность усиливать проникновение лекарственных препаратов через кожу. Пропиленгликоль является мощным и надежным антибактериальным агентом, обладая также антидерматофитными и антиконидиальными свойствами. Для большинства дерматологических случаев его используют в концентрациях от 30 % до 40 %. Пропиленгликоль является превосходным увлажнителем (влагопоглотителем) и может индуцировать кератолиз. Таким образом, более высокие концентрации практически помогают при гиперкератозных состояниях, а 75 % пропиленгликолевый спрей эффективен при лечении аденита сальных желез.
Диметилсульфоксид (DMSO)
DMSO представляет собой простой гигроскопический органический растворитель. Поскольку он запросто смешивается с липидами, органическими растворителями и водой, он является великолепным наполнителем лекарственной формы. При контакте с воздухом концентрированные растворы набирают воду и становятся гидратированными при 67 %. Более высокие концентрации имеют тенденцию лучше проникать через кожный барьер. DMSO проникает через кожу (в течение 5 минут), слизистые мембраны и гематоэнцефалический барьер, так же как и через клетки, органеллы и мембраны микроорганизмов. В отличие от большинства растворителей DMSO при проникновении не повреждает мембраны. Он способствует всасыванию через мембраны многих других веществ, особенно кортикостероидов. На клеточном уровне DMSO и стероиды проявляют синергичный эффект.
DMSO обладает свойствами крио-протективного, радиопротективного, антиишемического, противовоспалительного агента (связывает свободные радикалы, снижает синтез простагландина, стабилизирует мембраны лизосом). Хотя его механизм действия понятен не полностью, системная токсичность и тератогенность этого растворителя в его чистой форме рассматривается как низкая. Токсичность может являться предметом беспокойства в зависимости от дозы, способа введения, видов и индивидуальной реакции животного. Примеси или комбинации с другими агентами могут сделать DMSO опасным из-за его способности усиливать трансэпидермальную всасываемость. Хорошо известные минорные побочные эффекты при использовании диметилсульфоксида включают чесночный запах,  местное повышение температуры (по причине экзотермической реакции при взаимодействии с водой)  и/или зуд (из-за высвобождения гистамина), и дегидратацию (весьма гигроскопичен).
Возможные способы использования могут включать местное нанесение на кожные язвы, ожоги, укусы насекомых, межпальцевые гранулемы, открытые раны и кожные трансплантаты; снижение количества избыточной грануляционной ткани и кальциноза кожи, а также лечение акрального дерматита в результате разлизывания. Коммерческое название препарата в России – Димексид.
Алоэ вера
Основная масса информации, касающаяся алоэ вера, является бессистемной. Существует более 300 видов растений Aloe, которые различаются по химическому составу в зависимости от вида, климата и условий произрастания. Термины «алоэ», «алоэ вера» и «экстракт алоэ» относятся к конечным продуктам экстрагирования сока различными методами из растений алоэ. Результатом такой неоднородности сбора или экстракции является большая разница между составом, консистенцией и внешним видом различных продуктов. Поэтому интерпретация и сравнения различных исследований часто невозможны, как указывают авторы.
 Алоэ вера используется для лечения боли, зуда, грибковых и бактериальных инфекций, укусов насекомых, ожогов, при заживлении ран и при чрезмерном росте грануляционной ткани.
Масло мелалеуки
Масло мелалеуки экстрагируют из листьев чайного дерева (Melaleuca alternifolia). Оно обладает антибактериальным (например, против коагулаза-положительных стафилококков) и фунгицидным (например, против Candida albicans,
T. mentagrophytes) свойствами.
Чрезмерное нанесение масла мелалеуки на кожу может приводить к токсикозу, симптомам, среди которых имеют место гиперсаливация, нарушения координации движения, слабость, гипотермия и токсическое поражение печени.

Литература:

Muller and Kirk’s Small Animal Dermatology, 7th Edition, P.114-134.


Автор:  Руппель В.В.
Рубрика:  Методики

Любите читать бумажную версию? Живёте далеко? Не беда!

Оформить рассылку

Эксклюзив для ветеринарных клиник Санкт-Петербурга

Оформить доставку